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Antibiothérapie vétérinaire et problèmes de santé publique

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Antibiothérapie vétérinaire et problèmes de santé publique Les facteurs de risque de l’antibiorésistance en relation avec les usages vétérinaires des antibiotiques Le schéma posologique. ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E. Mars 2011. Pr P.L. TOUTAIN. Usages des antibiotiques.

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Presentation Transcript
slide1

Antibiothérapie vétérinaire et problèmes de santé publique

  • Les facteurs de risque de l’antibiorésistance en relation avec les usages vétérinaires des antibiotiques
  • Le schéma posologique

ECOLE

NATIONALE

VETERINAIRE

T O U L O U S E

Mars 2011

Pr P.L. TOUTAIN

usages des antibiotiques
Usages des antibiotiques

Treatment & prophylaxis

Veterinary

medicine

Human medicine

Community

Animal feed additives

Hospital

Agriculture

Plant protection

Environment

Industry

la d marche soci tale prioritaire pour l antibioth rapie v t rinaire
La démarche sociétale prioritaire pour l'antibiothérapie vétérinaire

Ne pas favoriser l'émergence des bactéries résistantes ou de gènes de résistance capables de poser des problèmes (réels, potentiels) médicaux à l'homme

  • transfert direct de germes zoonotiques
    • paysans, propriétaires d'animaux de compagnie (immunodéprimés)
  • transfert indirect de germes ou de gènes de résistance principalement via la chaîne alimentaire
les 4 dangers li s aux usages v t rinaires des antibiotiques et qui menacent la sant humaine
Les 4 dangers liés aux usages vétérinaires des antibiotiques et qui menacent la santé humaine
  • La diminution de la sensibilité des pathogènes zoonotiques qui passent à l’homme soit directement soit par voie alimentaire
  • Développement de résistance au niveau des flores commensales animales et passage vers l’homme des gènes de résistance par la chaîne alimentaire ou l’environnement
  • Contamination de l’environnement par les antibiotiques et émergence de résistance dans les écosystèmes environnementaux
  • Présence d’antibiotique dans les aliments
slide6
"One can think of the middle of the 20th century as the end of one of the most important social events in history: the virtual elimination of the infectious diseases as a significant factor in social life"

Sir Mac Farland Burnett, Natural History of Infectious Disease, 1962

  • "The war against infectious diseases has been won"

U.S. Surgeon General, 1969

aujourd hui
Aujourd'hui
  • De nombreuses maladies infectieuses qui étaient jugulées resurgissent
  • Émergence de résistances
causes de mortalit ans le monde
Causes de mortalité ans le monde

Maladies transmissibles

slide11

Résistance en médecine humaineQuels sont les germes qui résistent et qui concernent la médecine vétérinaires?

micro organismes pathog nes r sistants majeurs en m decine humaine
Micro-organismes pathogènes résistants majeurs en médecine humaine

Micro-organismes Origine animale ?

S. Aureus Méthicilline-résistant possible; évolution rapide

Mycobacterium tuberculosis Non (interdiction de traiter la tub en véto)

Streptococcus pneumoniae Non

Streptococcus pyogenes Non

Neisseria meningitidis Non

Neisseria gonorrhoea Non

Campylobacter spp Possible (peu d'évidence d'échec thérap.)

Salmonella spp Possible (évidence d'échec thérap.)

E coli (urogen 0157) Possible (taux de résistants très faible)

Vancomycin-resistant enterococci Peut-être

Pseudomonas aeruginosa Non

Klebsiella spp

Acinetobacter spp Non

Enterobacter spp Non

Pneumocoque Non

implication v t rinaire dans les probl mes d antibior sistance
Implication vétérinaire dans les problèmes d’antibiorésistance
  • Implications démontrées pour certains pathogènes zoonotiques
    • Salmonelles, Campylobacter…
  • Implication supposée des flores commensales d’origine animales comme étant capables de transférer des déterminants de résistance à l’homme via l’alimentation ou l’environnement soit à des pathogènes humains ou à des germes commensaux qui peuvent eux-mêmes devenir pathogènes notamment chez des patients immunocompromis (problématique des maladies nosocomiales)
  • Rem: WHO do not consider that transmission of such organisms or their genes must be proven, but only the potential for such transmission to occur (precaution principles)
probl mes actuels de sant publique pour les pathog nes zoonotiques
Problèmes actuels de santé publique pour les pathogènes zoonotiques
  • Emergence de résistance vis-à-vis des traitements de première intention des infections intestinales
  • Salmonella
    • Résistance aux Fluoroquinolones
    • Résistance aux céphalosporines de troisième génération (C3G)
  • Campylobacter
    • Résistance aux Fluoroquinolones
    • Résistance aux Macrolides
usage des antibiotiques et r sistance des salmonelles
Usage des antibiotiques et résistance des salmonelles

Q1 : existe-t-il une relation entre l’usage des antibiotiques en médecine humaine et les patterns de résistance des salmonelles isolées chez l’homme?

Non

Q : existe-t-il une relation entre l’usage des antibiotiques en médecine vétérinaire et les patterns de résistance des salmonelles isolées chez l’homme?

Oui

mortalit par maladies nosocomiales et par le sida
Mortalité par maladies nosocomiales et par le Sida

Absence de recueil systématique de données

Nosocomiale environ 10 fois le Sida en France

maladies nosocomiales mortalit
Maladies nosocomiales & mortalité
  • On appelle infection nosocomiale ou infection hospitalière toute infection contractée à l'hôpital,
    • soit par le malade
      • du fait de son admission à l'hôpital ou des soins qu'il a reçu en tant que patient hospitalisé ou en traitement ambulatoire,
    • soit par le personnel hospitalier
      • du fait de son activité,
  • Les 2/3 sont dues à des bactéries
maladies nosocomiales germes en cause r sistance
Maladies nosocomiales: germes en cause & résistance
  • Les bactéries en cause sont par ordre décroissant :
    • Escherichia Coli :25%;
    • Staphylococcus aureus 15%;
    • Pseudomonas aeruginosa: 15%
  • Certaines de ces bactéries posent avant tout le problème des multirésistances aux antibiotiques, en particulier le Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM).
  • Implication vétérinaire à ces phénomènes de résistance?
facteurs non m dicaux impliqu s dans l mergence d antibior sistance
Facteurs non médicaux impliqués dans l'émergence d'antibiorésistance
  • Mondialisation de l'agriculture (échanges, transports)
  • Intensification de l'agriculture (usage vétérinaire)
    • Chaîne alimentaire
  • Usages industriels d’antibiotiques
  • Usages phytosanitaires d’antibiotiques
  • Surpopulation, urbanisation
  • Fréquence et nature des contacts interindividuels
  • Mobilité des populations (voyage, migration…)
  • Pauvreté
  • Facteurs climatiques (température, humidité)
importance des changes commerciaux
Importance des échanges commerciaux

Environ 40% des échanges commerciaux pour les produits de agriculture et de la pêche se font entre pays développés et pays en développement

La mondialisation vue par un microbe

slide26

Un exemple de mondialisation des approvisionnements alimentaires consécutifs à l’interdiction des quinolones chez les volailles au Danemark en 2003

  • L’interdiction d’usage des fluoroquinolones a entraîné une diminution du pourcentage de résistance à E coli ( bactérie indicatrices ) de 10% en 2003 à 4.5% in 2006 pour les volailles domestiques.
  • Parallèlement on observe un pourcentage de résistance de 24.2% à la ciprofloxacine sur les poulets importés pour E coli
  • Question: Quel est le bilan net pour le consommateur en sachant que l’interdiction des quinolones au Danemark a entraîné une augmentation des importations de 17 à 23% entre 2003 et 2006
  • Nécessité de réaliser des analyses de risque pour prendre toute décision pour en évaluer les impacts
les voyages sont un facteur majeur de risque
Les voyages sont un facteur majeur de risque

Première étude prospective démontrant que les voyages internationaux sont un facteur majeur de risque de colonisation intestinale avec des entérobactéries produisant des BLSE

les voyages sont un facteur majeur de risque28
Les voyages sont un facteur majeur de risque
  • Healthy volunteers traveling outside Northern Europe were enrolled.
    • Rectal swabs and data on potential travel-associated risk factors were collected before and after traveling.
  • Twenty-four of 100 participants with negative pretravel samples were colonized with ESBL-producing Escherichia coli after the trip.
    • All strains produced CTX-M enzymes, mostly CTX-M-15, and some coproduced TEM or SHV enzymes.
    • Coresistance to several antibiotic subclasses was common.
    • Travel to India was associated with the highest risk for the acquisition of ESBLs (88%; n = 7).
  • Five of 21 volunteers who completed the follow-up after 6 months had persistent colonization with ESBLs.
facteurs m dicaux impliqu s dans l mergence d antibior sistance
Facteurs médicaux impliqués dans l'émergence d'antibiorésistance
  • Surconsommation globale d’antibiotique
    • Accès libre aux produits de santé, automédication
    • Les génériques( augmentation de la consommation de vieux antibiotiques : ex: ciprofloxacine )
  • Techniques médicales (service d'urgence, réanimation)
  • Schémas posologiques inadéquats
  • Valeurs critiques des antibiogrammes à réviser
  • Population immunodéprimée en expansion (greffés, sujets âgés, SIDA)
slide31

Dispositif français de recueil et d’analyse des consommations d’antibiotiques en médecine vétérinaire en France

AFSSA-Agence Nationale du Médicament Vétérinaire (ANMV)

Rapports annuels (AFSSA_consommation antibiotiques) permet de connaître les ventes (tonnage, espèces de destination, voie d’administration etc.)

r partition de la consommation des antibiotiques entre la m decine humaine et v t rinaire
Répartition de la consommation des antibiotiques entre la médecine humaine et vétérinaire

Source: FEDESA 2001

Source: UCS 2000

consommation pond rale d antibiotiques pour les diff rentes esp ces en france 2008

56.7%

1.69%

4.46%

19.6

1.48

0.39%

15.2%

Consommation pondérale d’antibiotiques pour les différentes espèces en France 2008
consommation d antibiotique comparabilit difficile entre les deux m decine
Consommation d’antibiotique:comparabilité difficile entre les deux médecine
  • Difficultés pour exprimer les niveaux de consommation
    • Puissance très différentes des antibiotiques
    • Poids des espèces très différents
    • Modalité d’usage propre à la médecine vétérinaire
      • Élevage de masse & animaux jeunes
consommation mondiale annuelle d antibiotiques chez l animal tonnes
Consommation mondiale annuelle d’antibiotiques chez l’animal (tonnes)
  • Oxytétracycline 5 300
  • Chlortétracycline 3 900
  • Monensine 3 500
  • Bacitracine 3 200
  • Tylosine 2 300
  • Salinomycine 2 100
  • Lasalocide 1 800
  • Penicilline G 900
  • Narasine 700
  • Virginiamycine 600

Il n’y a pas de comparabilité dans la nature des principes actifs utilisés en MV et MH

slide38

Uusage humain

usage vétérinaire

Part des utilisations vétérinaire et humaine des principaux antibiotiques

slide40
Ventes (%) d’antibiotique en France en 2008 pour les principales espèces et selon différents indicateurs

ALEA Indicateur du niveau de l’exposition des animaux aux antibiotiques

L’indicateur ALEA représente le mieux l’exposition aux antibiotiques car il prend en compte des informations sur les traitements (dose et durée) et une information sur les utilisateurs potentiels (masse de la population animale potentiellement consommatrice d’antibiotiques).

Il s’avère alors que les chats et chiens, les lapins, les porcs et la volaille sont les espèces les plus exposées aux antibiotiques

les diff rents types d usage des antibiotiques en m decine collective porc volaille veau
Les différents types d’usage des antibiotiques en médecine collective (porc, volaille, veau…)

Maladie

Santé

prophylaxie

prévention

Facteur de croissance

Thérapeutique

Métaphylaxie

Animaux non malades mais présence d’un facteur de risque comme le sevrage du porcelet

Présence de signes cliniques sur un % donné d’animaux

Certitude de l’extension de la maladie à tout le groupe

Animaux sains & usages zootechniques (interdit en UE)

Animaux malades

m decines individuelle collective
Médecines individuelle & collective

Les modalités d’administration des antibiotiques sont inéluctablement différentes en médecine humaine et vétérinaire

age des animaux
Age des animaux
  • Les animaux de rente sont abattus jeunes
    • Poulet: 35-40 jours
    • Porc & veaux : 6mois
  • L'Europe consomme 100 mg d'antibiotique par kg de viande produite
slide45

Exposition aux antibiotiques de la population française

en fonction de l'âge (exprimée en % / mois)

Crèches et regroupements

Sermet C., IRDES, 2002

un exemple d encouragement la surconsommation d antibiotiques la promotion des g n riques
Un exemple d’encouragement à la surconsommation d’antibiotiques:La promotion des génériques
influence du nombre de g n riques sur le march sur le prix du g n rique us
Influence du nombre de génériques sur le marché sur le prix du générique (US)

Est-ce une bonne nouvelle ou un facteur possible de surconsommation des médicaments?

Le cas des antibiotiques en MV

slide49
Correlation between community use and the number of trade names for oral-use agents for 6 antibacterial classes in EU

High consumption countries

Low consumption countries

Nb of trade names

Nb of trade names

slide51

The objective of this survey wasto evaluate, in a community setting, the effect of price on consumption of ciprofloxacin and on ciprofloxacinresistance in Escherichia coli urine isolates

methods
Methods
  • A retrospective study collecting monthly national data on the number of marketed versions and sales of ciprofloxacin during January 1995–December 2005.
  • Data were compared with a median price per defined daily dose (DDD) of ciprofloxacin during September 1999–December 2005.
  • Yearly consumption data were compared with the antimicrobial resistance profiles of E. coli urine isolates.
slide53
Number of ciprofloxacin trade names (black line) and the median price per DDD (red line) and the influence of the introduction of generics
slide54
The influence of the introduction of generics on the total use of ciprofloxacin (blue line) and median price per DDD (red line)
slide55

Trends in the frequency of ciprofloxacin resistance among E. coli urine (brown line) and the consumption of ciprofloxacin (black line) from 1995 to 2005

conclusion
Conclusion
  • After the introduction of generic ciprofloxacin, a significant increase in the total consumption of oral ciprofloxacin was observed in Denmark.
  • The increase in consumption was significantly correlated with ciprofloxacin resistance in E. coli obtained from urine isolates
slide57
Influence of generics marketing on the fluoroquinolone use (oral route) in poultry (2003-2008); national survey in France
slide59
Est-ce une bonne pratique que d’encourager l’usage des vieux antibiotiques plutôt que celui des antibiotiques nouveaux?
vieux antibiotiques plut t que antibiotiques nouveaux
Vieux antibiotiques plutôt que antibiotiques nouveaux?
  • Traditionally, from a public health perspective, doctor are encouraged not to employ newer drugs, but rather to use the older antibiotics.
  • The recommendation whether to choose older rather than newer antibiotics was recently challenged on an epidemiological basis (Amyes et al., 2007) and shown to be flawed for quinolones, cephalosporins and carbapenems.
slide61

. For three antibiotic classes (quinolones, cephalosporins and carbapenems), it was observed that the less active drugs could be worse at hastening the spread of resistance than more active drugs in the same class.

This led the authors to qualify the (WHO) stratagem of recommending the use of old antibiotics as part of microbiological folklore.

pourquoi critiquer les vieux antibiotiques
Pourquoi critiquer les vieux antibiotiques?
  • Posologies inadéquates,
    • Développés à une époque ou les connaissances (PK/PD, méthodologie des essais cliniques…) et les exigences réglementaires étaient moindres
  • Usure des vieux antibiotiques
    • Les distributions de sensibilité (CMI) aux antibiotiques ont bougées depuis 40 ans
les nouveaux antibiotiques peuvent tre moins g n rateurs de r sistance
Les nouveaux antibiotiques peuvent être moins générateurs de résistance
  • Mécanismes d’action innovants
    • Fluoroquinolones de IVeme générations avec le double mécanisme d’action (Gyrase & topoisomérase)
  • Propriétés PK plus favorables
    • Sélectivité de la distribution (éviter la flore digestive)
      • Élimination rénale préférentielle
    • Métabolisation en un métabolite microbiologiquement inactif (pas d’impact sur le tube digestif, l’environnement…)
    • Meilleure compliance
autres facteurs de risque m dicaux pour l antibior sistance en m decine humaine
Autres facteurs de risque médicaux pour l’antibiorésistance en médecine humaine
facteurs de risques en m decine humaine
Facteurs de risques en médecine humaine
  • Areas associated with inadequate antimicrobial resistance
    • intensive care units
      • Presence of invasive device, endotracheal tubes, IV catheters, urinary catheters
    • oncology
    • bone marrow transplantation wards
    • Dialysis

Kollef, Clin.Inf. Dis., 2000,4:131

slide67

Durée trop longue

I1

I2

I3

I4

I5

I6

I7

I8

I9

I10

I12

I13

I14

Audit de la prescription antibiotiqueCritères d’inadaptation (n=109)

Infection non prouvée

Choix de la molécule

Non indication

de l’association

Surdosage

Indication

inadaptée

slide68

«

Les antibiotiques,

c’est pas automatique

»

Le programme de l’Assurance Maladie pour un meilleur usage des antibiotiques

depuis l’automne-hiver 2002-2003

slide69
Facteurs de risques en médecine humaine: Implication des patients et approche marketing pour limiter les risques d’antibiorésistance
facteurs de risques en m decine humaine implication des patients
Facteurs de risques en médecine humaine: Implication des patients
  • 44% of individuals who used an antibiotic within the past year reported skipping dose
  • 45% of individuals who used an AB within the last year believed that AB can effectively treat viruses
  • In almost every case where a respondent reported asking a healthcare provider for a prescription for an AB, the provider gave it
  • Of 84% of the respondents who said they are aware of AB resistance, only 30 of those individual think AB resistance is very common

Edgar & al JAC 2009

slide72
Production d’animaux sains pour fournir des denrées animales ou d’origine animale saines, abondante et bon marché

Alimentation

Santé

Porc=1.2 €/kg de carcasse

la responsabilit du consommateur dans ses priorit s quant l achat de ses aliments74
La responsabilité du consommateur dans ses priorités quant à l’achat de ses aliments

Tant que le prix de l’aliment sera le principal critère de choix des consommateurs, il sera difficile de faire passer l’idée que l’hygiène et la santé publique ont un coût et que ce coût doit être répercuté sur le consommateur si on ne veut pas encourager les dérives visant à minimiser les prix

les 4 probl mes li s l usage des antibiotiques en m decine v t rinaire pr sentation analytique
Les 4 problèmes liés à l’usage des antibiotiques en médecine vétérinaire: présentation analytique
les 4 probl mes li s l usage des antibiotiques en m decine v t rinaire
Les 4 problèmes liés à l’usage des antibiotiques en médecine vétérinaire
  • Rejet d’antibiotique dans l’environnement
  • Résidus d’antibiotique dans les aliments
  • Diminution de la sensibilité ou résistance des pathogènes zoonotiques passant de l’animal à l’homme soit directement soit via la chaîne alimentaire
  • Développement de résistance sur la flore commensale et passage des gènes de résistance à l’homme
1 probl me de la pr sence des antibiotiques dans l environnement
1-Problème de la présence des antibiotiques dans l'environnement
  • Certains antibiotiques sont excrétés sous leur forme active par l’animal ( fèces, urine) et persister dans les lisiers et dans l’environnement
  • Grande stabilité de certains antibiotiques
    • Ex:Tétracyclines : plusieurs mois dans les sols
    • La Tiamuline reste stable dans un lisier de porc pendant plus de180 jours
    • Le temps de demi-vie de l’érythromycine dans le lisier de porc est de 41 jours
  • Les antibiotiques ainsi excrétés peuvent agir sur les flores environnementales (lisiers…) d’où l’analyse éco-tox réalisée lors des demandes d’AMM vétérinaires
slide79
Circuit des antibiotiques, des pathogènes zoonotiques et des gènes de résistance: temps de résidence aux différentes étapes

Lisier: quelques semaines

Tube digestif: 48h

Ex:T1/2 tiamuline=180 jours

Bio-aérosol

Pollution des sols, eau

Pollution de l’air

Ex: Les quinolones se retrouvent dans les végétaux

les 4 probl mes li s l usage des antibiotiques en m decine v t rinaire80
Les 4 problèmes liés à l’usage des antibiotiques en médecine vétérinaire
  • Rejet d’antibiotique dans l’environnement
  • Résidus d’antibiotique dans les aliments
  • Diminution de la sensibilité ou résistance des pathogènes zoonotiques passant de l’animal à l’homme soit directement soit via la chaîne alimentaire
  • Développement de résistance sur la flore commensale et passage des gènes de résistance à l’homme
2 probl me pos par la pr sence de r sidus d antibiotiques dans les aliments
2- Problème posé par la présence de résidus d’antibiotiques dans les aliments
  • Issus de l’animal
    • Négligeable en termes de santé publique
    • Non respect des délais d’attente
    • Plan de surveillance de la DGAL
      • Positivité: 0.3% pour les antibiotiques et 0.4% pour les sulfamides
  • Contaminations
    • Glace historiquement fortifiée aux antibiotiques pour conserver le poisson
les 4 probl mes li s l usage des antibiotiques en m decine v t rinaire82
Les 4 problèmes liés à l’usage des antibiotiques en médecine vétérinaire
  • Rejet d’antibiotique dans l’environnement
  • Résidus d’antibiotique dans les aliments
  • Diminution de la sensibilité ou résistance des pathogènes zoonotiques passant de l’animal à l’homme soit directement soit via la chaîne alimentaire
  • Développement de résistance sur la flore commensale et passage des gènes de résistance à l’homme
les deux dangers de sant publique li s l antibior sistance
Les deux dangers de santé publique liés à l’antibiorésistance
  • La transmission de pathogènes zoonotiques devenus résistantsaux AB
    • Salmonella
    • Campylobacter
    • E. coli
  • La transmission de matériel génétique support de résistance et capable de coloniser la flore commensale digestive humaine
    • Enterococci (entérocoques)
    • autres enterobacteriaciae (entérobactéries)

G. Morris

slide84
Quels sont les germes de l’animal susceptibles de faire de la résistance et de poser des problèmes à l’homme via la chaîne alimentaire
les germes susceptibles de faire de la r sistance en mv

Pathogènes animaux

Zoonotiques

Flore commensale

Efficacité des traitements vétérinaires

Efficacité homme

Problème écologique global

Risque de colonisation définitive

Surconsommation d'antibiotiques

Eradication naturelle

Enjeux individuels

Enjeux collectifs

Les germes susceptibles de faire de la résistance en MV
slide86

Quels sont les écosystèmes de bactéries commensales posant des problèmes à l’antibiothérapie vétérinaire

les cosyst mes de bact ries commensales posant des probl mes l antibioth rapie v t rinaire
Les écosystèmes de bactéries commensales posant des problèmes à l’antibiothérapie vétérinaire
  • Systèmes ouverts et large réservoir
    • Tube digestif
    • Peau
  • Système ouvert et faible réservoir
    • Arbre respiratoire
  • Système fermé et faible réservoir
    • La mamelle
biophases antibior sistance

AB: oral route

Biophases & antibiorésistance

G.I.T

Proximal

Distal

  • Gut flora
    • Zoonotic (salmonella, campylobacter
    • commensal ( enterococcus)

1-F%

F%

Environmental exposure

Food chain

Man

Blood

Target biophase

Bug of vet interest

Résistance = public health concern

Résistance = lack of efficacy

biophases antibior sistance89
Biophases & antibiorésistance

G.I.T

Proximal

Distal

  • Gut flora
    • Zoonotic (salmonella, campylobacter
    • commensal ( enterococcus)

Intestinal secretion

Bile

Quinolones

Macrolides

Tétracyclines

Food chain

Environmental exposure

Systemic administration

Man

Blood

Biophase

Bug of vet interest

Résistance = public health concern

Résistance = lack of efficacy

fluoroquinolone impact on e coli in pig intestinal flora from p sanders anses foug res
Fluoroquinolone impact on E. coli in pig intestinal flora(From P. sanders, Anses, Fougères)
  • Before treatment : E. coli R (0.01 to 0.1%)
  • After IV. :Decrease of total E coli , slight increase of E. coli R (4 to 8 %)
  • Back to initial level
  • After repeated IM (3d) : Decrease below LoD E. coli (2 days), fast growth (~ 3 106 ufc/g 1 d). E. coli R followed to a slow decrease back to initial level after 12 days
les flores commensales chez l homme
Les flores commensales chez l’homme
  • Les bactéries commensales (à la différence des pathogènes zoonotiques) sont des bactéries résidentes et elles perdurent dans leur écosystème
  • Les échanges interhumains sont fréquents (ce qui n’est pas le cas pour les zoonotiques)
  • Les charges bactériennes sont élevées et associées avec un état de bonne santé
    • Ici le risque est associé à la prévalence de l’antibiorésistance dans les flores humaines
slide92
Comment se mettent en place des résistances chez l’animal au cours des traitements vétérinaires par les antibiotiques
how people get antibiotic resistant bacteria from chickens
How people get antibiotic-resistant bacteria from chickens

1- Chicken are infected with various bacteria, including E.coli(which is lethal to chickens) and Salmonella (which is not)

2- Flock of infected chickens is treated with fluoroquinolone antibacterial in drinking water

3- Fluoroquinolone kills E.coli

5- Chickens with fluoroquinolone-resistant Salmonella enter human food supply

4- Resistant Salmonella survive fluoroquinolone treatment and multiply

8- Patients fail to recover because they carry fluoroquinolone-resistance Salmonella

6- Eating under-cooked chicken or contact with raw poultry exposes people to fluoroquinolone-resistant Salmonella

7- People infected with fluoroquinolone- resistant Campylobacter are treated with fluoroquinolone

slide94

Comment des bactéries rendues résistantes à cause de traitements vétérinaires ou encore des gènes de résistance d’origine vétérinaire passent-ils à l’homme?

diffusion de la r sistance de l animal l homme
Diffusion de la résistance de l’animal à l’homme
  • Bactéries zoonotiques
  • Bactéries commensales
antibior sistance passage indirecte de l animal l homme via l alimentation l environnement
Antibiorésistance :passage indirecte de l’animal à l’homme via l’alimentation & l’environnement

Bactéries zoonotiques

Aliment

Gène de résistance (flore commensale)

Aliment

Environnement

campylobacter prevalence
Campylobacter: prevalence

0-<5% prévalence

Au comptoir

60-100% prévalence dans les feces

0-32% prévalence

dans les carcasses

pr valence des bact ries zoonotiques
Prévalence des bactéries zoonotiques
  • Salmonella spp
    • 95% des cas humains (USA) soit 1.4x106 cas par an sont d'origine alimentaire
  • Campylobacter jejuni
    • 80% des cas humains (USA) soit 2x106 cas par an sont d'origine alimentaire
probl me de sant publique germes zoonotiques

Problème de santé publique:Germes zoonotiques

Problème actuel: Emergence de résistance vis-à-vis des traitements de première intention pour les infections intestinales.

Salmonella

    • Résistance aux Fluoroquinolone
    • Résistance aux Céphalosporines de 3eme génération
  • Campylobacter
    • Résistance aux Fluoroquinolone
    • Résistance aux Macrolide
slide102
Emergence of resistance for Salmonella typhimurium DT104 in UK to quinolones following the market autorisation of enrofloxacin

Stöhr & Wegener, Drug resistance Updates, 2000, 3:207-209

slide103
Estimation de risques d’échecs thérapeutiques liés à l’acquisition par l’alimentation d’une bactérie résistante
diffusion de la r sistance de l animal l homme104
Diffusion de la résistance de l’animal à l’homme
  • Bactéries zoonotiques
  • Bactéries commensales
les flores commensales chez l homme105
Les flores commensales chez l’homme
  • Les bactéries commensales (à la différence des pathogènes zoonotiques) sont des bactéries résidentes et elles perdurent dans leur écosystème
  • Les échanges interhumains sont fréquents
    • ce qui n’est pas le cas pour les zoonotiques
  • Les charges bactériennes sont élevées et associées avec un état de bonne santé
    • Ici le risque est associé à la prévalence de l’antibiorésistance dans les flores humaines
  • Sujette à résistance plasmidique
    • Entérobactéries & Staphylocoques
r sistance chromosomique mutation
Résistance chromosomique (mutation)
  • Mutation ponctuelle
  • Processus rare, spontané (10-8)
  • Généralement non influencé par l’antibiotique
  • Stable, héréditaire et transmission verticale
  • Généralement une monorésistance
  • Ex: Résistance aux quinolones
r sistances plasmidiques
Résistances plasmidiques
  • Résistance portée par un élément mobile (ADN extra chromosomique)
  • Essentiellement chez les entérobactéries
  • Résistance multiple
  • Transmission horizontale
  • Instable et réversible
echange de g nes de r sistance entre organismes
Echange de gènes de résistance entre organismes

Gram négatif

Pseudomonas

Enterobacteriaceae

Vibrio cholerae

Campylobacter

Gram positif

Staphylococci

Enterococci

Pneumococci

Streptococci

les germes commensaux du tube digestifs consid rer
Les germes commensaux du tube digestifs à considérer
  • Les Entérobactéries
  • Les Entérocoques
les ent robact ries enterobacteriaceae
Les entérobactéries (Enterobacteriaceae)
  • E Coli : 80% de la flore aérobie (108/g)
    • Résistance plasmidique
  • Autres entérobactéries pathogènes
    • Salmonella, Shigella…
  • Autres entérobactéries généralement opportunistes
    • Klebsiella
les ent rocoques
Les entérocoques
  • Les entérocoques sont des bactéries cocci à Gram positif
  • Les deux espèces les plus fréquemment rencontrées en pathologie humaine sont : Enterococcus faecalis et Enterococcus faecium qui peuvent être à l'origine d‘infections nosocomiales chez les patients fragilisés.
  • Ce sont des bactéries pathogènes opportunistes transmissibles par voie alimentaire et à partir de l’environnement (4 mois sur surface sèche).
enteroccocus spp chevaux de troie pour l antibior sistance
Enteroccocus spp: chevaux de Troie pour l’antibiorésistance
  • Sont un réservoir de gènes de résistance aux AB
  • Acquisition aisée de gènes de résistance et de leur transfert à d’autres espèces (Staphylococcus aureus, listeria monocytogene, bacillus spp).
commensal bacteria
Commensal bacteria

A low level of resistance in the intestinal flora of food animals should be considered as a safety and quality mark for these animals

Van den Bogard, 1997

passage directe de l animal l homme risque professionnel
passage directe de l’animal à l’homme(risque professionnel)

Également manipulation sans précaution des AB (porc)

antibior sistance passage directe de l animal l homme risque non professionnel
Antibiorésistance :passage directe de l’animal à l’homme(risque non professionnel)

Rare mais en progression

immunodéprimé

Le cas de Staphylococcus aureusrésistant à la méthicilline

slide121
sondage BVA auprès d'un échantillon de 1 009 personnes et publié dans le numéro de février 2002 du mensuel Trente Millions d'amis
  • Près de la moitié (45 %) des propriétaires de chats dorment avec leur animal.
les sarm ou saro mrsa
Les SARM ou SARO (MRSA)
  • Staphylococcus aureus (SA) devenus résistant à la méthicilline (M) sont devenus une cause majeure d’infection nosocomiales; on parle de SARM ou de SARO (résistance à l’oxacilline)
overview of sa mrsa in human

Overview of SA & MRSA in human

Staphylococcus aureus (SA) is part of normal human bacterial flora, and is found primarily in the nares

SA can causes serious invasive infections including endocarditis, osteomyelitis, bacteriema, pneumonia and toxic shock syndrome.

mrsa in human nosocomial infections
MRSA in human: nosocomial infections
  • Major cause of morbidity and mortality in human Intensive Care Units (ICU)
    • Up to 50% staphylococcal infections in human ICUs are now due to MRSA
    • Transmission via transiently colonised hands of health care workers
  • Hospital acquired strains commonly resistant to multiple classes of antibiotics
sa in animals
SA in animals
  • A ubiquitous commensal with a host range that span to all vertebrates
  • In domestic animals, SA is primarily an opportunistic pathogen associated with sporadic infections,
  • but it is a major etiological agent of bovine mastitis
  • An Update on Staphylococcus aureus Mastitis
mrsa colonization is an occupational risk for veterinary professionals
MRSA colonization is an occupational risk for veterinary professionals

MRSA was isolated from nares of 27/417 (6.5%) attendees at an

international veterinary conference: 23/345 (7.0%) veterinarians,

4/34 (12.0%) technicians, and 0/38 others.

To read the full article

dosage regimen and prevention of resistance
Dosage regimen and prevention of resistance

the most important risk factor is repeated exposure to suboptimal antibiotic concentrations

  • dosage regimen should minimize the likelihood of exposing pathogens to sublethal drug levels
sch ma posologique et antibior sistance
Schéma posologique et antibiorésistance

Odds ratio confidence interval

Oral b lactams 3.0 1.1-8.3

in past 30 days

Dose lower than 5.9 2.1-16.7

clinically recommended

Treatment >5 days 3.5 1.3-9.3

16 children carrying penicillin-resistant pneumococcal

explication traditionnelle de la s lection de r sistance
Explication traditionnelle de la sélection de résistance

Concentration

MIC

Pression de sélection

Temps

blocking growth of single mutants forces cells to have a double mutation to overcome drug
Blocking Growth of Single Mutants Forces Cells to Have a Double Mutation to Overcome Drug

10-4

Without antibiotics

single mutant population

10-8

Wild pop

With antibiotics

10-8

single mutant population

Wild populationéradication

sensible

single mutant

Double mutant

quinolone resistance spontaneous mutations
Quinolone resistance:Spontaneous mutations
  • Chromosomal mutation affecting drug permeation (alteration of efflux pump)
    • Probability: 10-5
  • Point mutation: (gyrase, topoisomerase)
    • Probability: 10-8
fr quence de mutation et cmi pour la ciprofloxacine
Fréquence de mutation et CMI pour la ciprofloxacine

5*MIC 10*MIC

P. aeruginosa 10-7 10-9

S. aureus 10-6 10-9

l hypoth se de la fen tre de s lection
L’hypothèse de la fenêtre de sélection

Mutant prevention concentration (MPC)

(to inhibit growth of the least susceptible, single step mutant)

MIC

Selective concentration (SC)

to block wild-type bacteria

Mutant Selection window

Plasma concentrations

All bacteria inhibited

Growth of only the most resistant subpopulation

Growth of all bacteria

strategies for restricting the development of resistance
Strategies for Restricting the Development of Resistance
  • Three possible strategies for restricting the development of antimicrobial resistance.
    • To keep concentrations above the MPC
    • To narrow the selection window.
    • To use combination therapy in which pharmacokinetic mismatch is avoided.
slide142
What is the concentration needed to prevent mutation and/or selection of bacteria with reduced susceptibility?
  • Beta-lactams: we do not know but most likely stay always above the MIC…
  • Aminoglycosides: achieve a peak of 8x the MIC at least
  • Fluoroquinolones: AUC/MIC > 100 h and peak/MIC > 8
slide143

The role of antibiotics is to eradicate the causative organisms from the site of infection

Jacobs. Istambul, 2001

comment d terminer un sch ma posologique pour un antibiotique
Comment déterminer un schéma posologique pour un antibiotique
  • Essais cliniques
  • PK/PD
l effet pollyanna
L'effet Pollyanna

Discordance des résultats bactériologiques et cliniques

Otite moyenne

Efficacité (%)

puissance des essais cliniques

Puissance des essais cliniques

Il est rare de voir un essai concluant à la supériorité d’un nouvel antibiotique sur l’antibiotique (ancien) de référence

On se contente de tester la

non-infériorité!!!

Définition de la non-infériorité???

essais cliniques
Essais cliniques
  • Ne sont pas des outils appropriés pour définir un schéma posologique
  • Doivent vérifier (valider) que le schéma posologique sélectionné par d'autres approches est efficace (essai de confirmation)
les indicateurs pk pd d efficacit

Les indicateurs PK/PD d'efficacité

Inaptitude des critères cliniques à trouver les bons schémas posologiques

PK/PD

les indicateurs pk pd d efficacit151
Les indicateurs PK/PD d'efficacité
  • Principe
    • contrôle l'exposition à l'antibiotique car la "forme" de l'exposition contrôle l’effet (in vitro) et l'efficacité (in vivo)
in vivo model
In vivo model
  • Murine thigh infection (neutropenic)
  • Pneumoniae in rat
slide153
Relationship between 24h AUC/MIC and mortality for Fluoroquinolones against gram negative bacilli in immunocompromised animal models

100

80

60

% Mortality

40

20

0

3

10

30

100

300

1000

24 h AUC/MIC

slide154
Relationship between PK/PD parameters and efficacy for cefotaxime against Klebsiella pneumoniae in a pneumonia model

10

10

10

R² = 94%

9

9

9

8

8

8

Log10 CFU per lung at 24 h

7

7

7

6

6

6

5

5

5

3

10

30

100

300

1000

3000

01

1

10

100

1000

10000

100

60

80

20

40

0

24 h AUC/MIC ratio

Time above MIC (%)

Peak MIC ratio

Craig CID, 1998

quantitative indices of antimicrobial pk pd
Quantitative indices of antimicrobial PK/PD
  • Should be mixed (hybrid) indices considering microbiological (MIC) and PK criteria together
  • Able to predict outcome of therapy
  • Able to allow dual individualization (PK and PD) of the dosage regimen
les crit res pk pd
Les critères PK/PD
  • AUIC (ou AUC/CMI) : quinolones, tétracyclines
  • Cmax/CMI : aminoglycosides
  • T>CMI : pénicillines, cephalosporines, macrolides

Cmax

Concentrations

CMI

Temps

24h

T>CMI

auc 24h mic definition
AUC24h/MIC : definition
  • AUC = exposition
  • Obtenue dans les conditions d’équilibre (la valeur de l’AUC dans les conditions d’équilibre sur 24h est égale à l’AUC de 0 à l’infini d’une dose unique)

AUC

MIC

Concentrations

24

Time (h)

pourquoi ces indices sont ils dits pk et pd

AUC

CMI

Dose / Clairance

CMI50(90)

Pourquoi ces indices sont-ils dits PK et PD

PK: capacité à éliminer l’antibiotique

PD: en relation avec la puissance et l’efficacité de l’antibiotique

 adaptation posologique mixte PK et PD (dual)

cmax mic
Cmax / MIC

PK (à l’état d’équilibre)

  • Bonne prédiction de l’efficacité pour les antibiotiques concentration dépendants
    • Un Cmax/CMI élevé prévient les résistances
    • Le meilleur indice pour les aminoglycosides
  • Biodisponibilité (%)
  • clairance
  • Vitesse d’absorption
  • Vitesse d’élimination (clairance et VD)
  • Facteur d’accumulation qui dépend du temps de demi-vie

Cmax

MIC90

PD

t mic temps au dessus de la cmi
T > MICTemps au dessus de la CMI
  • T>MIC entre t2 - t1
  • les déterminants PK de cet indice sont la clairance , le temps de demi-vie…
  • Exprimé en % de l’intervalle d’ administration à l’état d’équilibre

Application:

Bêtalactamines

Demi-vie

concentrations

CMI

Temps (h)

24

t1

t2

validation clinique des indices pk pd b talactamines c phalosporines
Validation clinique des indices PK/PD: bêtalactamines & Céphalosporines

Les concentrations libres de l’antibiotique doivent être au dessus des CMI du pathogène sur 40-50% de l’intervalle d’ administration pour obtenir une guérison bactériologique chez 80% des patients

Guérison bactériologique vs. T>CMI dans l’otite moyenne

100

S. pneumoniae

Pénicilline

Céphalosporines

50

Guérison bactériologique

H. influenzae

Pénicilline

Céphalosporines

0

0

100

50

T>CMI (%)

(from Craig and Andes 1996)

efficacy index clinical validation
Efficacy index: clinical validation

Relationship between the maximal peak plasma level to MIC ratio and the rate of clinical response in 236 patients with Gram-negative bacterial infections treated with aminoglycosides (gentamicin, tobramycin, amikacin)

100

80

Response rate (%)

60

2

4

6

8

10

12

Maximum peak/MIC ratio

Moor et al. 1984 J. Infect. Dis.

validation clinique des indices pk pd quinolones
Validation clinique des indices PK/PD:Quinolones

Relation entre AUC/CMI et l’éradication bactérienne chez des patients traités avec de la ciprofloxaxine pour une pneumonie nosocomiale

Si AUC/CMI>250h: éradication du pathogène en 24h

100

AUC/MIC < 125

% patients avec une culture positive

50

AUC/MIC 125-250

AUC/MIC > 250

0

8

12

4

Jours après l’initiation du traitement

Schentag Symposium, 1999

auc mic and bacterial resistance
AUC/MIC and bacterial resistance
  • Ciprofloxacin AUIC predicts bacterial resistance in nosocomial pneumoniae

Resistance for AUIC < 100

day %

4 50

20 93

100

simulation

AUC/MIC > 101

75

50

Probability of remaining susceptible

AUC/MIC< 100

25

0

15

0

5

10

20

No.Days after start of therapy

AUIC < 100 = suboptimal

Schentag-Symposium 1999

valeurs atteindre pour les indices pk pd
Valeurs à atteindre pour les indices PK/PD
  • AUIC : 125 h (5 x CMI)
  • Cmax / CMI : 10-12
  • T>CMI : 50 à 100%
les indices pk pd sont bas s sur des concentrations plasmatiques libres et non tissulaires pourquoi

Les indices PK/PD sont basés sur des concentrations plasmatiques libres et non tissulairespourquoi?

tissue concentrations
Tissue concentrations

According to EMEA

"unreliable information is generated from assays of drug concentrations in whole tissues (e.g. homogenates)"

EMEA 2000

localisation des pathog nes
Localisation des pathogènes

Liquide interstitiels

La plupart des pathogènes

  • S. Pneumoniae, E. Coli,Klebsiella
  • Mannhemia ; Pasteurella
  • Actinobacillius pleuropneumoniae
  • Mycoplasma hyopneumoniae
  • Bordetalla bronchiseptia

Cellule

(le plus souvent des phagocytes)

  • Mycoplasma (some)
  • Chlamydiae
  • Brucella
  • Cryptosporidiosis
  • Listeria monocytogene
  • Salmonella
  • Mycobacteria
  • Rhodococcus equi
localisation intracellulqire des pathog nes
Localisation intracellulqire des pathogènes

Fusion

Lysosome

B

3

pH=7.4

Phagosome

Phagolysosome

B

B

4

1

B

S.aureaus

Brucella

Salmonella

Coxiella burneti

pH=5.0

B

B

B

2

Chlamydiae

B

No fusion with lysosome

Listeria

Cytosol