Imunodeficiências

1. Imunodeficiências

2. O que se entende por Imunodeficiências? • Uma falha em um ou mais mecanismos de defesa do organismo resultando em doença ou morte. • Qualquer parte do sistema imune pode estar deficiente: células, proteínas, mecanismos de sinalização, etc. • A Imunodeficiência pode ser primária ou secundária.

3. Imunodeficiências Primárias • Aparecem sem uma causa específica. • Geralmente tem origem genética.

7. Imunodeficiências Secundárias: • Aparecem devido a uma patologia pré-existente ou alguma intervenção Ex: • Infecções (Ex.: HIV, sarampo) • Falência renal • Leucemias ou Linfomas • Mieloma • Extremos de idade • Alguns medicamentos • Desnutrição

9. O que caracteriza as infecções de um indivíduo com imunodeficiência • Aumento na susceptibilidade a infecções • Aumento na severidade das infecções • Aumento na duração das infecções • Infecções não usuais • Infecções com agentes oportunistas • Doenças freqüentes • Dependente de antibióticos

10. Manifestações clínicas iniciais de ID primária em 92 crianças(Sta Casa -SP, UNIFESP-EPM) Alergia respiratória Doenças do colágeno e auto-imune Fenótipo ID 9.8% 9.8% 7.6% Suscetibilidade aumentada às infecções 74.3%

13. Diagnóstico primário das Imunodeficiências O que caracteriza as imunodeficiências primárias? Deficiência de anticorpos Deficiência de LT SCID (imunodeficiência severa combinada) Deficiência de citocinas Deficiência de neutrófilos Deficiência de Complemento

21. Serum protein electrophoresis.

24. Deficiências de Anticorpos: • Imunodeficiência comum variável (CVID) • Agamaglobulinemia ligada ao X (XLA) • Deficiência seletiva de IgA (SIgAd) • Deficiência de subclasses de IgG (SIgGsd) • Síndrome da hiper IgM (HIgM) • Hipogamaglobulinemia transitória da infância (THI) • Deficiência funcional de Anticorpos

25. THI

26. Perfil das doenças de deficiências de subclasses de IgG e de IgA • Infecções crônicas/recorrentes do trato respiratório superior especialmente sinusites; • Tendência em desenvolver alergias respiratórias e gastrointestinais e doenças autoimunes.

27. Agamaglobulinemia ligada ao X (XLA) • Descrita como a doença protótipo de deficiência de anticorpos. • Foi a primeira imunodeficência descrita (Bruton’s Disease). • Defeito no cromossomo X afeta o gene Btk. • Resulta na ausência severa ou na redução de LB e assim nas imunoglobulinas de todos os tipos.

28. Achados clínicos • MENINOS PEQUENOS COM GRANDES INFECÇÕES!! • SINTOMAS APARECEM AOS 6-9 MESES DE IDADE (após a perda dos anticorpos maternos) ou até os 3 a 5 anos de vida. • Sítios das infecções: membranas mucosas, ouvidos (otite média), pulmões (bronquite/pneumonia), sangue (sepse), intestinos (Giardia, ou enterovirus), pele, olhos, meningite.

29. Significado dos achados clínicos • Hipogamaglobulinemia (baixos níveis de gamaglobilinas) – ausente em casos severos. • Redução profunda dos LB circulantes. • Evidência microbiológica de infecções recorrentes. • Diagnóstico confirmatório: mutações no gene Btk.

30. O gene Btk • Localizado no cromossomo X • O gene consiste de 19 exons num tamanho de 37 kilobases. • A função do produto gênico Btk gene está relacionado à sinalização de BCR. • Sem o gene Btk as células pré-B cells não fazem rearranjos gênicos e não se diferenciam em LB maduros.

31. Opções de terapia • Imunoglobilina intravenosa (IvIg). • Tratamento imediato de qualquer infecção e uso de antibióticos profilaticamente. • Evitar vacinas vivas (MMR, Polio • Alertar a família e os pacientes. • Aconselhamento genético. • Teste pré-natal.

32. Prognóstico • Sem tratamento: • Morte em idade precoce. • Tratamento mas doença pulmonar crônica: • Complicações severas que pode levar à morte. • Diagnóstico precoce e tratamento: • Vida normal ativa.

33. Deficiências de Linfócitos T * Síndrome de Di George • hipoparatireoidismo • Defeitos do arco aórtico • Aplasia do timo • * Translocação do cromossomo 22 Sintomas variados

34. Imunodeficiência Severa Combinada (SCID) • “T-/B+” • Defeitos na cadeia g das citocinas........Ligada ao X • Deficiência no Jak 3 .......... AR • “T-/B-” • Deficiência de recombinase...... AR • Deficiência de ADA = (Adenosina Deaminase) AR

36. Fatos comuns associados à SCID • Baixo desenvolvimento geral • Infecções neonatais • Infecções oportunistas • Rashes cutâneos • Diarréia crônica ou recorrente

37. Comprovações laboratoriais que confirmam SCID • Hipogamaglobulinemia • Ausência de anticorpos após imunizações • Ausência de resposta a agentes mitógenos • LT baixos ou ausentes • LB freqüentemente baixos ou ausentes

38. SCID ligada ao X: Deficiência na cadeia gc do receptor de citocinas • Forma mais comum de SCID (40%) • Caracteriza-se por números muito baixos de LT e NK e números baixos a normais de LB • Gene Responsável: c – A subunidade receptora comum das citocinas IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15

41. Tratamento da SCID • Transplante de medula óssea preferencialmente de um doador compatível • Terapia gênica

42. TERAPIA GÊNICA

43. October 20, 2003 Gene therapy 'caused T-cell leukemia' Insertional mutagenesis pinpointed as cause of T-cell leukemia in X-SCID gene therapy trial | By Jo Lyford An unanticipated complication of gene therapy has been confirmed as the cause of T-cell leukemia in two boys receiving the pioneering treatment for X-linked severe combined immunodeficiency (X-SCID).

44. Deficiência de Fagócitos: • Doença granulomatosa crônica (CGD) • Deficiência de adesão de leucócitos (LAD I) • Síndrome de Chediak-Higashi • Deficiências nas vias de IL-12/IFN • Neutropenia crônica ou cíclica

46. Deficiência de adesão de FAGÓCITOS • Infecções teciduais severas devido à ausência de moléculas de adesão (b-integrinas CD11/CD18) nos fagócitos • Os neutrófilos ficam presos nos vasos e não conseguem chegar aos tecidos e por isso não há formação de pús • Pode ser letal na primeira década de vida se um transplante de medula não ocorrer.

47. Doença granulomatosa crônica • Os fagócitos não geram peróxido de hidrogênio devido a mutações na enzima NADPH oxidase • Ocorrem infecções teciduais severas com microrganismos catalase positivos: Staph aureus, Serratia marcescens, micobacteria, e fungos como Aspergillus.

48. Doença granulomatosa crônica :Tratamento • Profilático com antibióticos (bactrim e itraconazol) and Interferon gama • Transplante de medula óssea • Terapia gênica (?)

49. Síndrome de Chediak-Higashi • Grânulos anormalmente grandes em uma variedade de células levando a: • hipopigmentação/ albinismo parcial • Imunodeficiência severa • Anormalidades neurológicas • Tendências a hemorragias leves

50. Deficiências do Complemento SLE Infecções