Krónikus veseelégtelenség és az anticoaguláns kezelés

1. Krónikus veseelégtelenség és az anticoaguláns kezelés Dr. Borbás Béla orvos-igazgató B. Braun Avitum 10. sz. Dialízisközpont, Debrecen

2. Véralvadás-gátlás HD alatt Hagyományos: • Nem frakcionált heparin (UH) • Frakcionált heparin (LMWH) Egyéb alvadásgátlási lehetőségek: - hirudin - rekombináns hirudin - Na-citrat - egyéb thrombin ellenes szerek - prostacyklin, stb. - proteáz inhibitorok (kísérleti stádiumban)

3. Az „ideális” antikoaguláns szer • alvadási folyamatra kifejtett hatása jól szabályozható • Egyszerű az alkalmazása • Nem növeli a vérzéses komplikáció veszélyét • Minél kevesebb ún. „egyéb” mellékhatása van

4. Elégtelen antikoagulálás vérvesztés, anaemizálódás rosszabb a dialízis hatásfoka - a felszaporodott fibrinter-mékek felgyorsítják az atherosclerotikus folyama-tokat. Túlzott antikoagulálás veszélyei - okkult vérzés - fokozott anaemizálódás - életveszélyes vérzések Hemodialízis alatt alkalmazott nem megfelelő antikoagulálás következményei

5. Az előadás részei • A véralvadás fiziológiája • Alvadásgátlás lehetőségei • Nem frakcionált heparin (UH) jellemzői, alkalmazása • Kis molekulasúlyú heparin (LMWH) és alkalmazása • Fokozott vérzésveszéllyel járó állapotokban javasolt antikoagulálási lehetőségek.

6. A véralvadás folyamata

7. Az alvadási folyamatot szabályozó rendszerek • AT-III (antithrombin III) • Thrombomodulin protein- S, protein-C • Szöveti faktor gátló tényező (tissue factor pathway inhibitor-TFPI) • Fibrinolytikus rendszer

8. Nem frakcionált heparin (UFH) jellemzői • polyanionos szulfatált glucosaminoglycans lánc (6000-30 000D) - emberben: hízósejtekben és basophil leukocitákban (heparin-szerű hatással rendelkező anyagok az endothel sejtek felszínén is expresszálódnak) • a terápiában használatos heparint sertés bélnyálkahártyából, vagy szarvasmarha tüdőből izolálják

9. Nem frakcionált heparin • Az antikoaguláns hatásához 18 monoszacharid egység kell. • biohasznosulása egyedi: 10-90% • egyedi dozirozás !! • eliminálódás: makrofágok felveszik, lebontják (májban). desulfatilált részek a vesén át ürülnek ki (máj és vesebetegségben bizonyos dózis csökkentés szükséges) • Felezési ideje 30-120’ • Heparin resistencia ritka • Hatásának ellenőrzése APTI (ACT) mérésével • Antidotuma: Protamin szulfat • Mellékhatásai: • HIT-II, • Osteopenia, • Allergiás reakciók • Trilgicerid szint emelkedés • cholesterol embolizáció • májenzym emelkedés • hypoaldosteronizmus

10. LMWH (Low Molecular Weight Heparin) kis molsúlyú heparin - -heparinból állítják elő: kémiai és enzimatikus depolimerizációval (szintetikus pentaszacharid: Fondaparinux-1728 Da, csak a Xa-hoz kötődik) -molsúly: 3000-9000 Da -Hatásmechanizmus: AT-III+ LMWH-Xa kötés révén fejti ki antikoaguláns hatását. - A Xa-faktor megkötéséhez a pentaszacharid rész elégséges - kiválasztása a vesén át történik

11. Néhány gyakrabban alkalmazott frakcionált heparin A különböző gyógyszerek adagolása a gyártó leírása alapján történik, egymással nem helyettesíthetők!

12. Frakcionált heparin (LMWH) jellemzői 1,/ 99% biohasznosulás, 2,/ kiszámítható hatás 3,/ testsúlyhoz igazított egységes adagolás( iv./ sc./ 4,/ kevésbé okoz thrombopeniát lipideltérést,osteoporózist 5,/ Ismételt adása esetén kevésbé üríti ki TFPI raktárakat 6,/APTI nem alkalmas a monitorozására 7,/anti-Xa aktivitás mérésével lehet monitorozni. (mérése speciális laboratóriumot igényel, drága.) (enoxaparinra -Clexan -van bed-side teszt)

13. Nem frakcionált heparin hatása Frakcionált heparin hatása

14. Frakcionált és nem frakcionált heparin hatásmechanizmusa Gerd R. Hetzel, Christoph Sucker, Nephrol. Dial. Transplant. (2005) 20: 2036-2042

15. Nem frakcionált heparin adagolásahaemodializisben • APTI 1,5-2,5x (norm:50-80 sec, HD alatt 120-160sec) Átlagosan 30-60E/kg/dialysis (500-5000 E) • Bolusban: HD kezdésekor, 30’ és a 120’ percben adva • Infúzióban : Induláskor bolusban , majd 500-2000 E / óra A heparin infúziót 3o-6o perccel dialízis vége előtt leállítjuk. • Biohasznosulása változó:10-9o%, egyéni adagolást! (plazma fehérjékhez különböző endothel, és macrophagok sejtekhez való kötődés mértékében )

16. Minden új betegnél egyedileg kell beállítani aheparin dózist - hemodializáltaknál 1,/ APTI alapján egyénileg határozzuk meg heparin dózist APTI vizsgálatot végzünk : - dialízis előtt - egy órával dialízis indulás után - fél órával dialízis befejezés előtt 2,/ Thrombocyta szám ellenőrzés: - heparin alkalmazás előtt - első héten két alkalommal 3,/ Krónikus hemodialízis programban havonta, ill. minden acut történésnél új beállításra lehet szükség!!!

17. Heparin-indukálta thrombocytopenia - HIT-I-II Heparin indukálta thrombocytopenia: • HIT-I a heparin alkalmazás utáni első 5 napban lép fel • átmeneti • klinikai jelentősége csekély • HIT-II (1-3 %-os gyakoriságú) lényege: antitest képződik a heparin-thrombocyta-4 faktor ellen. thrombocytaszám 20 000/µl,vagy ennél alacsonyabb a klinikai képet nem elsősorban a vérzés, hanem a thrombosis jellemzi (vénás és artériás). • Therápia: - frakcionált, nem frakcionált heparin elhagyása (kivétel: danaparoid, fondaparinux?) - alvadásgátlásra: recombináns hirudin v. argatroban, javasolt.

18. Nem frakcionált heparin antidotuma a protamin sulfat(1 ml oldat-1000 E protamin sulphat - 1000 E heparint semlegesít) • Heparin-protamin komplex képződés révén semlegesítődik, amit a makrofágok vesznek fel. • Protamin túlsúly esetén heparin-protamin komplex disszociál, a szabad heparin vérzésveszélyt okozhat • Ellenjavallat: protamin allergia • Első alkalmazáskor tesztdózist kell adni, és az allergia elhárítására fel kell készülni. • Ismeretlen heparin mennyiség esetén 1ml-t adunk először iv. lassan!! • Az utoljára alkalmazott heparin dózis felének megfelelő protamint kell adni első lépésben. • Antibiotikumokkal, kontrasztanyaggal együtt adva, kicsapódást okozhat. • Kumarin hatását nem függeszti fel.

19. Frakcionált heparin - LMWH • Felezési ideje 1,36-2,77 x hosszabbodik veseelégtelenségben >3o -4o ml/min clearence esetén 3o-5o%-os dóziscsökkentés szükséges!! • Haemodialízis nem befolyásolja a frakcionált heparin farmakokinetikáját (kivétel: high flux membrán) • HD kezelés alatt javasolt szérumszint: 0,2-0,4 IU/ml (Clexan esetében)

20. Krónikus veseelégtelenség (CKD) - Az USA-ban kb. 20 millió krónikus veseelégtelenséggel élő vesebeteggel lehet számolni. Am. J. Kidney Dis. 2000;36 (suppl.2): S1-137 - Magyarországra vonatkoztatva: kb. 200 ezer különböző fokú vesekárosodással ( GFR <80 ml/min) lakos valószínűsíthető. Krónikus veseelégtelenség (CKD): ha a GFR 6o ml/min/1.73 m2, vagy ennél kisebb 3 hónapnál hosszabb ideig Ffi-nál :132,6 µmol/l, nőknél 114,9 µmol/l értékhatár.

21. Pharmacokinetic of the low molecularweight heparin enoxaparin during 48 h after bolus administration as an anticoagulantin haemodialysis • 60 IU/kg (4000IU) egyszeri dózis után • Anti-Xa aktivitás >1,2IU/ml az első 2 órában (ajánlott 0,4-0,5 IU/ml ) • Anti-Xa akt.0,4-1,2 IU/ml 3-4 órában (thrombosis kezelésre ajánlott szint) • 0,4 IU/ml anti-Xa akt. beadást követő 10. órában is • >0,1 IU/ml anti-Xa aktivitás 24 órán túl Benjamin Guillet et al Nephrol. Dial Transplant (2003) 18:2348-2355 -Clexan-

22. Frakcionált heparin dozírozása:testsúly, haemotokrit, dialízis idő alapján • 4 órás kezelés esetén: - Htc <30% 60 IU/kg (150 anti Xa) - Htc >30 80 IU/kg (200 anti Xa) - Induláskor, bolusban • 4 óránál hosszabb kezelési idő esetén : - a számított dózis 2/3-t induláskor adjuk bolusban - a számított dózis maradék 1/3-t 2-2,5 óra után adjuk be.

23. Kis molekulasúlyú heparin Kontraindikált alkalmazása: 1,/ aktív vérzés, vagy vérzésveszély Gastro-intestinalis betegség, vérzésveszéllyel előző két héten belüli koponyán belüli vérzés pericarditis olyan trauma, amely szabad szemmel nem követhető kiterjedt műtét utáni időszak 2,/ lebontási, ill. kiürülési időn belül tervezett valamilyen műtét 3,/ ismert heparin allergia: viszketés, kiütés, bőr necrosis, bőrvérzés 4,/ korábbról ismert heparin indukált thrombocytopenia 3,/ epiduralis anaesthesia (epidurális haematóma veszély !! ) Lehetséges mellékhatások: 1,/ vérzés (GFR csökkenés, aspirin és egyéb thrombocytara ható szer esetén) 2,/ allergia 3,/ immun-thrombocytopenia ( II-HIT)

24. Frakcionált heparin laboratóriumi monitorozása szükséges • Terhesség • Csecsemő- és gyermekkor • Hosszú ideig történő kezelés • Veseelégtelenség (< 30 ml/min clearence) • Normál súlytól való eltérés: < 40kg vagy >100 kg • Idős kor(>70 év)

25. Frakcionált heparin hatásának felfüggesztési lehetőségei • Protamin szulfát (csak részleges hatás!) • Friss fagyasztott plazma adása

26. Nem frakcionált heparin és LMWH adása kontraindikált • Heparin allergia • Heparin okozta immun-thrombocytopenia (II-HIT )

27. Direkt thrombin-inhibitorok Antitrombin III hiányos betegek antikoagulálására (veleszületett vagy szerzett formáiban) heparin allergia vagy heparin indukálta thrombopenia-syndroma esetén (HIT-II) • Hirudin (recombinans hirudin) • Hirudin analógok (hirulog) • Argatroban - reverzibilisen kötődik a trombin aktív részéhez - gátolja - a fibrin képződést - thrombocyta aktiválódást - vazokonstrikciót. • Melagatran (kísérleti stádiumban) - a plazmában és a thrombusban a thrombinhoz kötődik.

28. Hirudin - 65 aminosavból álló polypeptid - szelektív thrombin gátló - nem AT-III függő, - nem okoz thrombopeniat, - felezési ideje 1-2 óra, - veseelégtelenségben felezési ideje megnyúlik - nincs megfelelő antidotuma, - drága, - rekombináns formája is elérhető –hirulog- (kevés klinikai tapasztalattal), - antikoaguláns hatásának monitorozása nem egyszerű.

29. Magas vérzésrizikóval jellemezhető állapotok • Műtét utáni állapot (1-3 nap) • Friss trauma • Gastro-intestinalis megbetegedés, vérzésveszéllyel • Két héten belül lezajlott intracerebralis vérzés • Diabeteses proliferativ retinopathia • Uraemias pericarditis • Nem megfelelően beállított magas vérnyomás • Renalis cystas betegség. • Fertilis korú nőbeteg nőgyógyászati vérzésének időpontjában

30. HD kezelés kivitelezése vérzéses szövődmény veszélye esetén 1, Heparin-mentes kezelés 2, Csökkentett adagú, nem frakcionált heparin alkalmazása „minimal dose of heparin” 3, Regionális heparin adása, amit a vénás szárba adott protaminnal függesztünk fel. 4, Regionális citrát adagolás 5, Prostaglandinok: PGI-2 epoprostenol, prostacyclin.

31. Vérzésveszély esetén alkalmazható alvadásgátlásvesepótló kezelésben(1) • Csökkentett adagú nem frakcionált heparinnal végzett kezelés „ minimal dose of heparin” A normális APTI érték +40%-át kell elérni. • „Heparin mentes” kezelés: • dializátor és szerelék átmosása 4000-5000E/l heparint tartalmazó NaCl-oldattal • Heparin mentes fiziológiás NaCl oldattal átmossuk a szárat és dializátort. • Magas vérpumpa fordulattal végezzük a kezelést ( 300 ml/min ) • a dializátort 50-2ooml 0,9%NaCl-al mossuk át 15 percenként • Az átmosáshoz használt oldat mennyiségét az UF-hez hozzáadjuk • Feltételei: - megfelelő vérnyerési lehetőség:3ooml/min vérátáramlás. - szoros nővéri felügyelet • Dialízis alatt ne kapjon a beteg transzfúziót, parenterális táplálékot.

32. „Regionális heparinizálás” Elve: • Artériás szárba infúzióban heparint adagolunk. • Vénás szárba adott protamin szulfáttal függesztjük fel a heparin hatást. Feltételei: • Pontos adagoláshoz megfelelő infuziós pumpák • Szoros nővéri felügyelet. Hátránya: • A heparin-protamin komplexet a makrofágok veszik fel. • Sejten belül 5-6 óra múlva a komplex lebomlik. • A felszabaduló heparin vérzésveszélyt okozhat.

33. Citráttal végzett antikoagulálás haemodializisben. Feltételei: • Ca mentes dializáló oldat • pontosan szabályozható infúziós pumpa, a Na-citrát az artériás szárba és a calcium vénás szárba történő adására. • se-Calcium szoros monitororzása • szoros nővéri felügyelet. Hatásmechanizmusa: - az alvadáshoz szükséges Ca-t a Na-citrát megköti, a vér visszaadásakor a megkötött calciumot pótoljuk. Lehetséges mellékhatásai: - hypo-,hypercalcaemia - hypernatraemia - folyadékterhelés - sav-bázis zavarok

34. Vérzésveszély esetén alkalmazható alvadásgátlás (2) Prostaglandinok (PGI2 Epoprostenol) • trombocita vonalon avatkoznak be a véralvadásba, • Rövid a felezési idejük • Hatásos antikoagulálást lehet elérheti • Adagoláshoz infúziós pumpa szükséges. • mellékhatások: hipotonia, kipirulás hányinger ,hányás gastro-intestinális panaszok.

35. Vérzésveszély esetén alkalmazható alvadásgátlás(3) • Proteaz inhibitorok: szintetikusan előállított nafamostat mesylate (FUT), gabexate mesylate • Membránhoz kötött heparin mint antikoaguláns

36. A heparin kezeléssel kapcsolatos betartandó alapelvek - Heparin therapia indítása előtt a vesefunkcióról (és májfunkcióról) tájékozódni kell. - Ismerni kell az induló thrombocyta szintet - Heparin kezelés indítását követően első héten a thrombocyta számot kétszer ellenőrizni kell, az első hónapban hetente, majd havonta.

37. Mit jegyezzünk meg? • Haemodialízishez ma is a nem frakcionált heparin (UFH) javasolt elsősorban. • Az UFH dózisa egyedi. • Haemodializisben frakcionált heparin (LMWH) alkalmazása javasolt: • thrombopeniában, • UFH okozta dislipidaemiában • osteoporozisban? • Veseelégtelenségben a LMWH dózisának csökkentése szükséges.

38. Vérzésveszéllyel járó állapotokban továbbra is az első választandó szer a nem frakcionált heparin! Előnyei: • Jól ellenőrizhető hatása, ennek megfelelően változtatható dózis. • Rövid felezési idő • Hatása prompt felfüggeszthető protamin szulfáttal • Lebontása elsősorban hepatikus, ill. extrarenalis

39. Mit jegyezzünk meg? • Vérzésveszélyes állapotokban végzett haemodializisnél 1,/ „heparin mentes” kezelés 2,/ „minimal dose of heparin” kezelés javasolt. • Vérzésveszéllyel járó állapotokban LMWH adásánál szoros követés, Xa aktivitás méréssel. • extracorporális heparinozás nem biztonságos. • Heparin allergia, HIT-II esetén alternativ antikoaguláns (hirudin, citrát, fondaparinux, argatroban stb.) javasolt.

40. Köszönöm a figyelmüket !