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Presentation Transcript

    1. Actualización en el Diagnóstico Bioquímico de la Función Tiroidea Gustavo Maccallini Reunión 97 ALAC Rafaela, Viernes 6 de Agosto de 2010

    2. Actualización en el Diagnóstico Bioquímico de la Función Tiroidea Introducción Medición de TSH Hormonas tiroideas totales y libres Evaluación del Laboratorio en el Embarazo y Neonatos Interferencias en las mediciones

    3. Actualización en el Diagnóstico Bioquímico de la Función Tiroidea Introducción Medición de TSH Hormonas tiroideas totales y libres Evaluación del Laboratorio en el Embarazo y Neonatos Interferencias en las mediciones

    4. Fisiología del Eje Hipotálamo-Hipófisis-Tiroides

    5. Transporte sanguíneo de Hormonas Tiroideas

    6. Acciones Específicas de Hormona Tiroidea: METABÓLICA Regula el Metabolismo Basal Incrementa el consumo de oxígeno en la mayoría de los tejidos Acciones permisivas: Incrementa la sensibilidad de los tejidos a las catecolaminas, promoviendo la lipólisis, glucogenolisis y gluconeogénesis

    7. Son críticas para el desarrollo normal del sistema esquelético y muscular. Son esenciales para el desarrollo del sistema nervioso normal y regulan la sinaptogénesis, integración neuronal, mielinización y migración celular.

    8. Evaluación de la función tiroidea

    9. Evaluación de la Función tiroidea Desde que ha mejorado la sensibilidad y especificidad de los ensayos de TSH, se acepta que el procedimiento indirecto (determinación de TSH sérica) ofrece una mayor sensibilidad para la detección de disfunción tiroidea que el procedimiento directo (determinación de T4L)

    10. Evolución del Hipotiroidismo

    11. Evolución del Hipertiroidismo

    12. Actualización en el Diagnóstico Bioquímico de la Función Tiroidea Introducción Medición de TSH Hormonas tiroideas totales y libre Evaluación del Laboratorio en Embarazo y Neonatos Interferencias en las mediciones

    13. Historia de la Medición de TSH Desarrollo del RIA Desarrollo de IMAs. - Incorporación de Anticuerpos Monoclonales Introducción de señales no isotópicas de Alta actividad específica: enzimáticas, fluorescentes, quimioluminiscentes, etc. Aumento de sensibilidad de la detección Automatización

    14. Monitoreo de la Imprecisión Analítica a largo plazo en TSH. Impacto del cambio tecnológico

    15. Utilidad Clínica de la Medición de TSH

    19. Estandarización y Armonización de Resultados en TSH

    21. Consecuencias Clínicas de TSH Elevada y Disminuída

    22. Consecuencias de Hipotirodismo ? Colesterol Cuando es Leve y Clínico

    23. Consecuencias de Hipotiroidismo Lípidos y Tto con LT4

    24. Consecuencias de Hipotirodismo Función Cardíaca

    25. Arritmias Cardíacas, especialmente fibrilación auricular ? mortalidad de causa Cardio Vascular Tirotoxicosis Leve Consecuencias

    26. Consecuencias de Tirotoxicosis Leve Fibrilación Auricular

    27. Enfermedad Extratiroidea Alteración reversible del eje Hipotálamo Hipófiso Tiroideo, del transporte y metabolismo periférico de las hormonas tiroideas, en ausencia de enfermedad hipofisaria y tiroidea.

    28. Eje Hipotálamo Hipófisis Tiroides En Enfermedad Extratiroidea

    29. Recomendación Nº 6. Ensayos para evaluar la función tiroidea en pacientes hospitalizados con enfermedad no tiroidea (NTI)

    32. Intervalo de referencia para TSH Los intervalos de referencia para TSH se deberían establecer a partir de los limites de confianza del 95% de los valores logarítmicamente transformados de por lo menos 120 individuos voluntarios normales eutiroideos seleccionados rigurosa y selectivamente que no presenten: Autoanticuerpos tiroideos detectables, TPOAb o TgAb (determinados por inmunoensayos sensibles) Antecedentes personales ni familiares de disfunción tiroidea Bocio visible ni palpable Medicamentos (excepto estrógenos)

    36. Variabilidad Biológica y Valores de Referencia

    41. El nivel de TSH para el inicio del tratamiento debería ser ajustado teniendo en cuenta los factores de riesgo específicos del paciente

    43. Actualización en el Diagnóstico Bioquímico de la Función Tiroidea Introducción Medición de TSH Hormonas tiroideas totales y libres Evaluación del Laboratorio en Embarazo y Neonatos Interferencias en las mediciones

    44. Transporte sanguíneo de Hormonas Tiroideas

    46. Medición de Hormonas Tiroideas Totales La exactitud diagnóstica de hormonas totales sería igual a la de hormonas libres si todos los pacientes tuvieran niveles iguales de proteínas transportadoras con afinidades similares para la unión de hormonas tiroideas Concentraciones y/o afinidades anormales de proteínas transportadoras distorsionan la relación entre las concentraciones totales y libres medidas en el Laboratorio

    48. Principio del Inmunoensayo utilizado en la Medición de hormonas tiroideas totales

    49. Determinaciones séricas de T4 total y T3 total Las concentraciones anormales de T4T y T3T se encuentran más frecuentemente como resultado de anormalidades en las proteínas transportadoras que debido a una disfunción tiroidea Los ensayos de T4 libre (T4L) se prefieren a los de T4T cuando la concentración de TBG es anormal Sin embargo, los ensayos de T4L pueden carecer de exactitud diagnóstica cuando la afinidad de la TBG por las hormonas tiroideas está alterada o en presencia de proteínas ligantes de T4 anormales

    50. Valores de TBG en diferentes situaciones clínicas.

    51. Déficit completo

    52.

    53. Exceso Congénito

    55. Características Requeridas por los Métodos de T4 Libre

    56. Actualización en el Diagnóstico Bioquímico de la Función Tiroidea Introducción Medición de TSH Hormonas tiroideas totales y libres Evaluación del Laboratorio en el Embarazo y Neonatos Interferencias en las mediciones

    57. Hormonas Tiroideas en la Mujer en Edad Reproductiva Hipotiroidismo asociado a: Trastornos del ciclo menstrual Oligomenorrea Anovulación Disminución de la fertilidad Complicaciones en el embarazo

    58. Proteínas Transportadoras en el Embarazo

    59. Tiroxina Libre en el Embarazo

    60. Cambios hormonales en el Embarazo

    61. Función tiroidea en pacientes embarazadas Hipotiroidismo materno Es cada vez mayor la evidencia que sugiere que el hipotiroidismo durante los primeros meses de embarazo tiene un efecto perjudicial sobre el feto (pérdida fetal) y sobre el infante (menor coeficiente intelectual)

    64. Hipotiroidismo Clínico y Subclínico complicando el Embarazo

    66. Maduración de la tiroides fetal

    68. Screening de disfunción tiroidea durante el Embarazo Mujeres con una historia de enfermedad hiper o hipotiroidea, tiroiditis post parto o con cirugía tiroidea Mujeres con historia familiar de enfermedad tiroidea Mujeres con bocio Mujeres con anticuerpos tiroideos (cuando se sepa) Mujeres con síntomas o signos clínicos sugestivos de malfuncionamiento tiroideo (hiper/hipo), incluyendo anemia, colesterol elevado e hiponatremia Mujeres con Diabetes tipo I Mujeres con otros desórdenes autoinmunes Mujeres con infertilidad deberían tener screening como parte de sus estudios Mujeres con irradiación terapéutica previa en cuello o cabeza Mujeres con historia previa de abortos o embarazos pre-términos

    70. HIPOTIROIDISMO CONGENITO

    71. ETIOLOGIA DEL HIPOTIROIDISMO CONGENITO

    72. Laboratorio de Pesquisa La pesquisa consiste en la búsqueda de desórdenes de difícil reconocimiento clínico efectuada sobre una muestra poblacional no seleccionada

    73. Condiciones de un Error Congénito para ser estudiado en Programa de Pesquisa – Hipotiroidismo Congénito Primario Debe causar daño grave e irreversible (como el retraso mental) Debe carecer de síntomas tempranos Debe tener una incidencia relativa alta Debe contar con un tratamiento efectivo Relación costo/beneficio adecuada Debe existir un conocimiento acabado del curso clínico de la enfermedad

    74. Niveles de Organización de PPN Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires

    75. Pesquisa de Hipotiroidismo Congénito La Pesquisa Neonatal de Hipotiroidismo Congénito comenzó en el mundo en 1974 en Quebec. Dussalt y Laberge adaptaron inmunoensayos para T4 y TSH en tarjeta y lo introdujeron al Programa ya existente de Fenilcetonuria En el PPN se estudia desde su inicio en Dic. 2000 La pesquisa se encuentra diseñada para la búsqueda de Hipotiroidismo congénito primario, a través de la medición de TSH en tarjeta de sangre seca

    77. Programa de Pesquisa Neonatal PPN Hipotiroidismo Congénito Inicio: Diciembre 2000 Número total de RN Pesquisados (Marzo 2010): 282.255 Número de Hipotiroideos detectados: 141 Prevalencia: 1/2001 Tasa de Cobertura: > 99 % Tasa de Recitación: 0,36 %

    80. Claves en el Éxito de un Programa de Pesquisa Neonatal para Hipotiroidismo Congénito Detección temprana Inicio de tratamiento adecuado temprano y sostenido en el tiempo

    82. Situaciones Especiales Evitar Resultados Falsos Negativos Recién nacidos pre-términos < 32 semanas, repetir la pesquisa. Segunda muestra a los 14 días de vida. Críticamente enfermos, repetir con la mejoría del estado clínico. Mellizos de igual sexo (presuntamente monocigóticos), repetir a los 14 días de vida Transfusiones, repetir a los 7 días de realizada Recién nacidos recibiendo Dopamina, Glucocorticoides. Repetir luego de suspensión de la medicación.

    83. Enfermedad Tiroidea Materna – Hipertiroidismo en el Embarazo En una madre con enfermedad de Graves tratada con antitiroideos (AT), la síntesis de hormonas tiroideas fetales resulta de un balance entre el efecto inhibitorio del pasaje transplacentario de los AT y el efecto estimulador de los TSI.

    86. Hipertiroidismo Neonatal Transitorio. Definición y Características. Cuadro transitorio y autolimitado. Duración 2 a 3 meses. Aparición: Al nacimiento en ausencia de medicación materna. Cuando ésta desaparece de la circulación del RN (3 - 7 días).

    87. Ignacio. Antecedentes maternos y del RN. Madre :Diagnostico de Enf.de Graves semana 21 de gesta. Trat. Irregular RN: Nace 39 semanas. Cesárea, Apgar 9-10. PN:3.050Kg. Concurre 15 d. clínicamente hipertiroideo: taqui-cárdico, exoftalmia, bocio, fontanela anterior puntiforme, avance de la edad ósea.

    89. Evolución y Tratamiento

    90. Naomi. Antecedentes maternos y del RN. Madre: Diagnóstico de Enf. de Graves a las 26 semanas de embarazo por insuficiencia cardiaca descompensada e infección urinaria. R.N: Nace de 38 s. de gestación. Apgar 9-10.Pde N:2.980Kg. E.O. coincidente con la cronologica.

    91. Dosajes hormonales

    92. Actualización en el Diagnóstico Bioquímico de la Función Tiroidea Introducción Medición de TSH Hormonas tiroideas totales y libres Evaluación del Laboratorio en el Embarazo y Neonatos Interferencias en las mediciones

    93. Interferencia Analítica (IFCC) Error sistemático de la medición , causado por un componente de la muestra que por si mismo no produce una señal en el sistema de medición

    94. Cuándo sospechamos Interferencia ? Cuando existe discordancia entre resultados de Laboratorio. Cuando existe discordancia entre resultados y datos clínicos de los pacientes.

    95. Interferencias en los Inmunoensayos Reacción cruzada Autoanticuerpos. Anticuerpos Heterófilos Factor Reumatoideo Interacciones de drogas.

    96. Anticuerpos Anti Hormonas Tiroideas La prevalencia en la población general varía en función del método utilizado para su detección. Aumenta en enfermedad tiroidea autoinmune. La frecuencia de detección es mayor para T4 que T3. La concentración fluctúa en el tiempo.

    97. CASO CLÍNICO Mujer. 52 años. Diabética tipo II Antecedentes de tratamiento por hipotiroidismo Sin tratamiento en los últimos 10 años Clínicamente eutiroidea Medicación: metformina y glibenclamida

    98. CASO CLÍNICO T4 total : 15,7 ug/dl (5,5-12,5) Quimio DPC TSH : 2,47 uUI/ml (0,5-5) “ “ AFM : 1/400 (hasta1/400)Aglutinación.

    99. CASO CLÍNICO T3 : 124 ng/dl (70-200) Quimio DPC T4 total : 14,8 ug/dl (5,5-12,5) “ “ T4 libre : > 6 ng/dl (0,8-1,9) Análogo 1 paso TRH/TSH : 1,9/ 17,2 / 15,2 uUI/ml.

    100. CASO CLÍNICO T4 libre (análogo de 1 paso) : > 6 ng/dl (0,8-1,9) T4 libre (eq. de diálisis) : 1,3 ng /dl (0,8-2,7) Inmunoprecipitación con PEG-25% : 45 % (hasta 5%) Diagnóstico: Anticuerpos Anti T4

    101. Principio de Medición de T4 L: Método Análogo Un Paso

    102. Principio: T4L 2 Pasos

    103. Anticuerpos Heterófilos Son Anticuerpos del isotipo Ig G humanos que reaccionan contra las Inmunoglobulinas de animal presentes en los reactivos. Interfieren en ensayos inmunométricos de diferentes sustancias. Frecuencia variable : 0.2 - 1.5 %

    104. Anticuerpos Heterófilos Cómo se originan ? A través de inmunización por exposición en lugares con animales En pacientes que reciben infusión de Anticuerpos monoclonales con fines diagnósticos y terapéuticos La prevalencia varía entre 40 - 70 %, dependiendo del tamaño del bolo, nº de dosis y vía de administración.

    105. Ensayos Inmunométricos Sistemas IMA

    107. Interferencia por Anticuerpos Heterófilos Estrategias para eliminar la interferencia Fabricantes : Agregado de suero no inmune del animal en el reactivo. Preparación de Anticuerpos quiméricos humano/animal. En el Laboratorio: Preincubación del suero con suero no inmune.

    108. Anticuerpos Heterófilos en Inmunoensayos Estrategias... Realizar nuevo dosaje con otro reactivo de distinto fabricante.

    109. Interferencia por Anticuerpos Heterófilos en la medición de TSH

    110. Interferencia por Anticuerpos Heterófilos en la medición de TSH Acción de Ig G ratón.

    111. Discordancia entre T4 Total y T4 Libre y TSH Limitaciones e Interferencias Metodológicas Cambios cuantitativos en TBG Cambios en afinidad de Albúmina - FDH Transtiretina - TTR Anticuerpos anti T4.

    114. En virtud de los resultados, se sospecha alteración de otra proteína de transporte Se realizó Radioelectroforesis y se observó aumento de unión de T4 unida a Transtiretina La secuenciación completa del gen de TTR demostró una mutación del gen en pA109T, causante de aumento de afinidad a T4 El análisis molecular del gen de TBG demostró una mutación novel, causante deficiencia completa de TBG.

    115. Complete Thyroxine-Binding Globulin deficiency, due to a novel p.A64D mutation, associated with increased affinity in Transthyretin (p.A109T mutation) in an hypothyroid patient R. T. Sklate, G. C. Maccallini, M. C. Olcese, M. Agüero, M. Sánchez, R. González Sarmiento, H. M. Targovnik, H. Niepomniszcze, C. M. Rivolta La alteración en TTR causó resultados elevados en T4L en métodos de un paso, dificultando la interpretación de los resultados y el manejo del tratamiento en un paciente hipotiroideo con deficiencia completa de TBG

    116. Discordancia entre T4 Total y T4 Libre Limitaciones e Interferencias Metodológicas Cambios cuantitativos en TBG Cambios en afinidad de Albúmina - FDH Transtiretina - TTR Anticuerpos anti T4.

    117. DISCORDANCIA ENTRE T4 LIBRE Y TSH INTERFERENCIAS METODOLÓGICAS. T4 LIBRE: FDH - Albúmina Mutaciones del gen TTR. Anticuerpos anti T4. TSH: Anticuerpos anti IgG heterófilos. T3 y T4 TOTALES Y LIBRES REALMENTE ELEVADAS: Resist. parcial y generalizada a HT.

    119. Muchas Gracias por su Atención

    120. Bibliografía Lab Medicine Practice Guidelines, NACB Guía de Consenso para el Diagnóstico y Seguimiento de la Enfermedad Tiroidea, NACB Management of Thyroid Dysfunction during Pregnancy and Postpartum: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline, Abalovich, J Clin Endocrinol Metab,92 (8), 2007

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