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  1. Università di Roma “Tor Vergata Cattedra di Gastroenterologia Corso di Patologia Sistematica II Lezione di Terapia Medica Epatologica 09.12.2008 Dott. Daniele Di Paolo

  2. Epatite B Epatite C Epatite autoimmune Steatoepatite non alcolica Cirrosi biliare primitiva Emocromatosi Morbo di Wilson Colangite sclerosante primitiva Deficit di alfa 1-antitripsina Epatite alcolica Amiloidosi Ascite Encefalopatia epatica Peritonite batterica spontanea CIRROSI Sindrome epatorenale Sanguinamento da varici esofagee/gastriche Epatocarcinoma

  3. Prevalenza dei diversi fattori eziologici in Italia 9997 soggetti con epatopatia, 2001 HBsAg (da solo o con altri fattori) = 13,5%HCV (da solo o con altri fattori) = 70,3%Alcol (da solo o con altri fattori) = 20,5%

  4. Stima del numero di pazienti con infezione virale cronica in Italia HCV + 1.800.000 HBsAg+ 600.000 HIV+ 120.000

  5. Terapia dell’epatite da virus dell’epatite B (HBV)

  6. Epatite B: epidemiologia • 350-400 milioni di portatori cronici di HBV nel mondo (>70% sono individui asiatici) • L’africa ed alcuni paesi del Mediterraneo hanno una endemicità intermedia fra Asia e paesi occidentali • Negli ultimi 10 anni almeno 250.000 immigrati HBV+ sono entrati in Italia • In Italia circa il 10% circa delle cirrosi è causato da HBV • Complessivamente in Italia i portatori di HBV sono compresi tra l’1,5 ed il 2,5% della popolazione (con maggiore incidenza a partire dalla 3a decade)

  7. Infezione da HBV: l’epidemiologia che cambia in Italia

  8. Epatite B: la malattia acuta 95 % Infezione acuta perinatale e dell’infanzia Infezione acuta dell’adulto Guarigione 10-70 % 30 - 90 % < 5 % Guarigione ~ 1 * Infezione cronica Portatore inattivo Epatite cronica Lieve → moderata → severa 80-90%(wild type) * incidenza per 100 persone/anno 2 - 5 * (wild type) cirrosi Scompenso Epatocarcinoma morte/trapianto di fegato

  9. Epatite B: terapia della epatite acuta B Categorie di malattia e trattamento di prima linea: • Epatite acuta di prima insorgenza: • Non trattamento • Trapianto di fegato (nelle forme fulminanti) • Riacutizzazione di epatite B cronica in paziente immunocompetente: • Interferone pegilato • Analoghi nucleos(t)idici • Riacutizzazione di epatite B cronica in paziente immunocompremesso: • Analoghi nucleos(t)idici precocemente • Recidiva di epatite B post-trapianto: • Analoghi nucleos(t)idici precocemente

  10. Epatite B: la malattia cronica • La storia naturale dell’epatite cronica B è generalmente progressiva • Il 20-40% dei pazienti sviluppa cirrosi • Ogni anno il 3% dei cirrotici sviluppa scompenso o epatocarcinoma

  11. Epatite B: attività necroinfiammatoria

  12. Epatite B: progressione della fibrosi

  13. Epatite B: cirrosi La fibrosi interessa tutto l’organo e si formano moduli di rigenerazione La massa funzionante si riduce notevolmente e la malattia si manifesta con le complicanze della cirrosi

  14. Epatite B: epatocarcinoma L’infezione da HBV aumenta molto il rischio di epatocarcinoma. Il rischio diventa ancora più elevato se l’HBV DNA è positivo ed è presente cirrosi

  15. Epatite B: obiettivi terapeutici • Obiettivi terapeutici: • Guarigione definitiva • Controllo della replicazione virale • Riduzione dell’attività • necroinfiammatoria Sieroconversione ad anti-HBs Perdita dell’HBsAg Miglioramento dell’istologia Sieroconversione ad anti-HBe Perdita dell’HBeAg Riduzione dell’HBV DNA MIGLIORAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA TEMPO

  16. Epatite cronica B: quando trattare • Transaminasi elevate (> valore normale) • HBV DNA > 20.000 IU/L • Presenza di fibrosi epatica (valutazione quantitativa alla biopsia epatica) • Cirrosi epatica compensata e scompensata

  17. Epatite B: farmaci disponibili TERAPIA ANTIVIRALE INTERFERONE PEGILATO ALFA 2a ANALOGHI NUCLEOS(T)IDICI lamivudina adefovir entecavir telbivudina tenofovir

  18. Epatite cronica B: farmaci disponibili ANALOGHI NUCLEOS(T)IDICI lamivudina adefovir entecavir telbivudina tenofovir INTERFERONE PEGILATO ALFA 2a • Epatite cronica attiva non responsiva a Interferone • Cirrosi epatica compensata e scompensata • Epatite cronica attiva

  19. TRATTAMENTO CURATIVO Peg-Interferone Trattamento a breve termine (12 mesi) per ottenere la guarigione (perdita dell’HBsAg) o la soppressione della replicazione di HBV senza terapia TRATTAMENTO DI MANTENIMENTO Analoghi nucleos(t)idici (lamivudina, adefovir, entecavir, telbivudina, tenofovir) Trattamento a lungo termine per mantenere la soppressione della replicazione di HBV Epatite cronica B: farmaci disponibili

  20. Epatite cronica B: terapia • INTERFERONE PEGILATO ALFA 2a • Posologia: 180 mcg a settimana sottocute per 12 mesi • Indicazioni: epatite cronica B attiva (NO CIRROSI) • Obiettivi terapeutici: • guarigione (UNICO FARMACO IN GRADO DI INDURRE LA GUARIGIONE CON SIEROCONVERSIONE HBsAg/HBsAb) • controllo della malattia (MANTENIMENTO A LUNGO TERMINE DI BASSI LIVELLI DI HBV DNA E DELLA NORMALIZZAZIONE DELLE TRANSAMINASI)

  21. Epatite cronica B: terapia • ANALOGHI NUCLEOS(t)IDICI • LAMIVUDINA, ADEFOVIR, ENTECAVIR, TELBIVUDINA, TENOFOVIR • Posologia: dosaggio variabile secondo le molecole e durata senza limiti • Indicazioni: epatite cronica B attiva e cirrosi (anche scompensata) • Obiettivi terapeutici: • controllo della malattia (MANTENIMENTO A LUNGO TERMINE DI HBV DNA NEGATIVITA’ E DELLA NORMALIZZAZIONE DELLE TRANSAMINASI) • prevenire lo scompenso della cirrosi epatica • permettere il trapianto di fegato nel paziente cirrotico candibile al trapianto

  22. Epatite cronica B: efficacia dell’interferone pegilato alfa 2a

  23. Epatite cronica B: efficacia dell’interferone pegilato alfa 2a

  24. Epatite B: efficacia degli analoghi nucleos(t)idici • Elevata efficacia nell’inibire la replicazione di HBV (HBV DNA negativo entro 3-6 mesi di terapia) • Elevata tollerabilità anche nel paziente con cirrosi scompensata • Permettono il trapianto di fegato nei pazienti con cirrosi scompensata ed attiva replicazione virale • Si assumono per orale • Riducono il rischio di progressione di malattia e di sviluppo di epatocarcinoma • Migliorano la funzione epatica e lo stadio di malattia nella cirrosi scompensata

  25. Epatite B: efficacia degli analoghi nucleos(t)idici • Limiti della terapia con analoghi nucleos(t)idici: • incidenza di sviluppo di resistenza virale elevata per lamivudina e non trascurabile per adefovir • Rischio di sviluppo di resistenza virale tempo-dipendente - Rischio di riattivazione di malattia e scompenso nel paziente con cirrosi in caso di sviluppo di resistenza al farmaco - Non efficaci per eliminare HBV

  26. Terapia dell’epatite da virus dell’epatite C (HCV)

  27. Epatite C: epidemiologia • L’infezione da HCV è oggi la causa o la concausa più frequente di malattia cronica del fegato, di cirrosi e di epatocarcinoma nel mondo occidentale • Causa del 60-75% delle cirrosi in Italia • HCV scoperto nel 1989; in Italia la diagnosi mediante la determinazione di anticorpi anti-HCV si è resa effettuabile dalla seconda metà degli anni 90 • 180 milioni di portatori cronici nel mondo di cui 1,5 milioni in Italia e 5-10 milioni in Europa • Il 60-70% dei pazienti sviluppano una epatite cronica a transaminasi elevate e potenzialmente posso sviluppare cirrosi ed epatocarcinoma

  28. Epatite cronica C: tempo di progressione a cirrosi cirrosi 5% dei casi 60% dei casi Istologia severa moderata 35% dei casi mite minima 5 10 15 20 25 30 35 40 anni

  29. Epatite cronica C: fattori che influenzano la progressione di malattia

  30. Epatite C: genotipi virali HCV • Complessa variabilità genetica di HCV: • 6 genotipi maggiori • genotipi 1– 6 (In Italia 1 - 4) • Multipli sottotipi • a, b, c ecc • Quasispecie • I genotipi influenzano la risposta al trattamento antivirale: • Genotipi 1 e 4 definiti “DIFFICILI” da trattare • Genotipi 2 e 3 definiti “FACILI” da trattare

  31. Epatite C: genotipi virali HCV 1a, 1b2a, 2b, 2c, 3a 1a, 1b2a, 2b, 3a 1b 2a 4 1b, 6 1b, 3a 4 3b 1a, 1b, 2b, 3a 1b, 3a 5a

  32. Epatite C: genotipi virali HCV Genotipo 4,5,6 4% Genotipo 2,3 22% USA: > 1a Europa: > 1b Genotipo 1 74%

  33. Epatite cronica C: terapia antivirale Indicazioni al trattamento antivirale: • Transaminasi persistentemente al di sopra dei valori normali (richieste almeno 2 misurazioni l’anno) • Paziente naive (mai trattato in passato) o relapse (trattato con risposta durante la terapia e ritorno della replicazione nel periodo post-trattamento) Controindicazioni al trattamento antivirale: • Non risposta a precedenti trattamenti con la terapia attuale • Presenza di cirrosi in fase avanzata (CHILD B e C)

  34. Epatite cronica C: terapia attuale • INTERFERONE PEGILATO ALFA 2a • Posologia: 1 dose da 180 mcg a settimana sottocute per 12 mesi O • INTERFERONE PEGILATO ALFA 2b • Posologia: 1 dose da 1,5 mcg/Kg a settimana sottocute per 12 mesi + • RIBAVIRINA • Posologia: 800 mg/die (genotipi 2/3) - 1000 mg o 1200 mg (genotipi 1/4) per via orale

  35. Epatite cronica C: terapia antivirale e definizioni di risposta al trattamento • Risposta virologica sostenuta (SVR): mantenimento della negatività dell’HCV RNA sierico oltre il 6° mese dal termine del trattamento • Non responder: presenza di HCV RNA positività al 6° mese di trattamento (il trattamento deve essere interrotto per non risposta) • Relapse: ritorno della positività dell’HCV RNA dopo il termine del trattamento (negatività ottenuta entro il 6° mese di trattamento)

  36. Epatite cronica C: efficacia della terapia attuale

  37. Epatite cronica C: terapia antivirale Fattori che riducono la percentuale di guarigione: • grado crescente di fibrosi epatica (la presenza di cirrosi in fase iniziale dimezza la percentuale di successo del trattamento antivirale) • genotipi “difficili” (1 e 4) • steatosi epatica di grado moderato e severo • bassa aderenza al trattamento (riduzione delle dosi per ridotta tollerabilità al trattamento) • bassa compliance del paziente (non assume correttamente la terapia)

  38. Terapia della cirrosi e delle sue complicanze

  39. Ascite: generalità • Formazione di liquido libero nella cavità peritoneale • Causata da condizioni morbose che colpiscono direttamente il peritoneo (es. tumori primitivi o secondari, patologie infiammatorie ecc.) o che non coinvolgono il peritoneo (cirrosi, scompenso cardiaco, s. nefrosica ecc.) • Non associata a malattie del peritoneo: • Ipertensione portale: cirrosi (80%), insuff. cardiaca congestizia, pericardite costrittiva, ostruzione v. cava inf., s. di Budd Chiari, trombosi portale • Ipoalbuminemia: cirrosi, s. nefrosica, malnutrizione

  40. Ascite: generalità • Nella cirrosi è conseguenza dell’ipertensione portale che causa un aumento della pressione idrostatica nel letto sinusoidale epatico e della sodio-ritenzione renale • È di natura trasudatizia • Segno prognostico negativo • Sopravvivenza: • 10 anni nel cirrotico compensato • 2-3 anni nel cirrotico con ascite • 6 mesi nel cirrotico con ascite refrattaria • 2 mesi nel cirrotico con sindrome epatorenale

  41. Ascite: generalità • Causa più frequente di ricovero nel pazienti cirrotico • Importante lo stato emodinamico (pressione arteriosa, frequenza cardiaca) e la funzione renale (sodiemia e filtrato glomerulare) • Gravità: • lieve • moderata • tesa • responsiva alla terapia diuretica • refrattaria alla terapia diuretica

  42. Classificazione secondo Child-Pugh CLASSE A punti 5 – 6 CLASSE B punti 7 – 9 CLASSE C punti 10 - 15

  43. Ascite: paracentesi esplorativa • Gradiente siero-ascite (albumina nel siero – albumina nell’ascite) > 1,1 g/dL (indicativo di ipertensione portale) < 1,1 g/dL (indicativo di di altre cause) • Proteine totali, LDH e glucosio (< 1g/dL, normale, >50 mg/dl nella peritonite batterica spontanea) (> 1 g/dL, elevato, <50 g/dL nelle peritoniti secondarie o nella carcinomatosi) • Conta dei neutrofili (>250/mmc in caso di peritonite batterica spontanea) • Citologia (nel sospetto di neoplasia) • Esame colturale (per identificare l’agente infettante)

  44. Ascite refrattaria • Il versamento peritoneale non viene mobilizzato nonostante: • aderenza alla dieta iposodica e con restrizione idrica • assunzione di spironolattone (antialdosteronico che contrasta l’iperaldosteronismo che si innesca nella cirrosi) fino a 400 mg/die (minor dosaggio in caso di ridotta tollerabilità del farmaco) • assunzione di furosemide (diuretico dell’ansa che contrasta il riassorbimento di sodio nel tubulo prossimale) fino a 160 mg/die (minor dosaggio in caso di ridotta tollerabilità del farmaco) • Cause: progressione della cirrosi, grave ipoalbuminemia insufficienza renale, trombosi portale, occlusione delle vene sovraepatiche

  45. Ascite: terapia • Riduzione dell’apporto di liquidi (1 L/die) e sodio (1000 – 1200 mg/die) • Diuretici • conservatori di K+: spironolattone, kanreonato di k, canrenone (da 100 a 400 mg/die) • dell’ansa: furosemide (da 25 a 160 mg/die), torasemide (da 10 a 50 mg/die) • Albumina ev. (se < 2,8 g/dL in presenza di ascite) • Paracentesi evacuativa e riespansione plasmatica con albumina (8 gr ogni litro di ascite rimosso) • In caso di ascite refrattaria: ridurre o sospendere la terapia diuretica e riespandere la volemia con albumina; posizionamento di shunt trasngiugulare intraepatico portosistemico (TIPS) nella cirrosi CHILD B (no se CHILD C)

  46. Peritonite batterica spontanea: generalità • Infezione del liquido ascitico sostenuta da contaminazione batterica in assenza di cause indraaddominali primitive (perforazioni intestinali, ascessi, diverticolite, colecistite batterica ecc) • Cause: • traslocazione batterica di batteri intestinali (in genere gram- come Escherichia Coli e Klebsiella Pneumonie) attraverso la mucosa enterica, i linfonodi mesenterici, il torrente ematico ed i sinusoidi epatici favorita dalla ipertensione portale • compromissione del sistema reticolo-endoteliale e difetto di difese antibatteriche nel liquido ascitico

  47. Peritonite batterica spontanea: terapia • Antibioticoterapia: • Cefalosporine (cefotaxime 2 gr ogni 8-12 ore; alternative: ceftriazone, cefocid ecc.) • Chinolonici (ciprofloxacina 500 mg ogni 12 ore; alternative: norfloxacina, levofloxacina) • Profilassi primaria (primo episodio) solo in caso di emorragia digetiva con norfloxacina 400 mg/die • Profilassi secondaria (dopo il primo episodio) con norfloxacina 400 mg/die o trimetoprim-sulfametossazolo (800 mg/die per 5 gg/settimana)

  48. Sindrome epatorenale: generalità • Insufficienza renale prerenale (funzionale) che insorge in pazienti con cirrosi ed è espressione estrema di quelle alterazioni dell’emodinamica sistemica (vasodilatazione arteriosa sistemica) e renale (vasocostrizione splancnica e renale) che caratterizzano la cirrosi stessa (attivazione di sistemi vasocostrittori endogeni) • Si differenzia dalle altre forme di insufficienza renale prerenale perché non risponde alle manovre di espansione del volume plasmatico • Si differenzia dall’insufficienza renale organica per la normalità dei parametri che esplorano la funzione tubulare

  49. Sindrome epatorenale: generalità • Creatininemia > 1,5 mg/dL • Clearance della creatinina < 40 ml/min • Mancata risposta alla sospensione dei diuretici ed all’espansione del volume plasmatico mediante l’infusione di 1,5 L di soluzione fisiologica • Oliguria < 500 ml nelle 24 ore • Riduzione della sodiuria < 10 mmol/L • Iponatriemia < 130 mmol/L • Rapporto osmolarità urinaria/plasmatica > 1 • Normalità del sedimento urinario

  50. Sindrome epatorenale: generalità • Tipo I: rapido e progressivo deterioramento della funzione renale con raddoppio dei valori iniziali di creatininemia o dimezzamento dei valori iniziali di clearance della creatinina a distanza di 2 settimane (con valori assoluti rispettivamente > 2,5 mg/dL o < 20 ml/min) • Tipo II: andamento lentamente ingravescente (nell’arco di mesi) dell’insufficienza renale • Prognosi grave (sopravvivenza di poche settimane) • L’unico trattamento è il trapianto di fegato (la terapia medica può solo prolungare la sopravvivenza)