Imunodeficiências & Imunização

1. Imunodeficiências&Imunização

2. Imunodeficiências • Existem 4 componentes major do nosso sistema imune que podem ser diagnosticados com desordens e como consequência com recorrentes infecções 1- Células B (predispõe infecções bacterianas) 2- Células T (predispõe infecções víricas e hematológicas) 3- Sistema fagocítico (predispõe infecções bacterianas e fúngicas - ou mesmo sepsis) 4- Sistema de complemento (predispõe para infecções de Estafilococus e N. meningitis)

3. Imunodeficiências

4. Imunodeficiências • Podemos dividi-las segundo uma determinada nomenclatura em : • 1- Fisiológicas (idoso-imunosenescência, ou do recém –nascido-sem SI desenvolvido) • 2- Patológicas • Primárias (congénitas ou adquiridas in útero) • Secundárias ou adquiridas ( agentes físicos, agentes químicos ou agentes infecciosos, nutrição, absorção, terapêuticas……)

5. Imunodeficiência Secundária Imunodeficiência Secundária ou Adquirida ou Adquirida Geralmente consequência de outras doenças e tratamentos (+comum) Imunodeficiência Primária Imunodeficiência Primária Geralmente congénita - resultante de uma falha ou desenvolvimento anormal da imunidade do sistema celular ou humoral (+rara) Esta falha pode ocorrer muito cedo no desenvolvimento do sistema imune ou particularmente no estado final de diferenciação das células imunes; sem terapia agressiva e reconstrutiva a criança geralmente morre

6. Imunodeficiências • Patologias associadas com imunodeficiências • Altamente suspeitas • Infecções crónicas, infecções microbianas recorrentes, infecções oportunísticas • Moderadamente suspeitas • Lesões cutâneas, diarreias, atraso no desenvolvimento, hepatoesplenomegalia, desordens hematológicas, abcessos, evidências de autoimunidade…… • Associadas com imunodeficiências específicas • Eczema, periodontite,trombocitopenia,…

7. Imunodeficiências • Avaliação inicial da deficiência • Mediada por células B • Quantificação dos níveis de IgG,IgM e IgA • Resposta específica pós imunização • Mediada por células T • Avaliação do nº total de linfócitos • Células T totais, Th e Tc • Avaliação da resposta DTH ao Ag • Número de NK e funções • Actividade fagocítica • Avaliação do nº total de neutrófilos e morfologia • Avaliação da produção de superóxido e função neutrofílica • Mediada por complemento • Número total de proteínas de complemento e função hemolítica

8. Deficiências primárias Fagocíticas • A deficiência fagocítica celular mais comum é a : • CGD- Chronic Granulomatous Disease-é uma imunodeficiência primária comum (X-recessiva) que atinge a linhagem celular mieloide e é caracterizada pela perda de capacidade dos monócitos e polimorfos de produzir reactivos do oxigénio devido a um defeito na citocromo B-oxidase; estes pacientes estão sujeitos a infecções bacterianas, geralmente gram-; bactérias resistentes e catalase positivas

9. Deficiências primárias (Fagoc.contin.) • Chediak-HigashiSyndrome (CHS) é uma doença caracterizada pela deficiência em elastase e catepsina G nos lissossomas provocando infecções piogénicas que podem ser fatais. Neste caso , os neutrófilos sanguíneos não possuem grânulos azurofílicos e os leucócitos e plaquetas aparecem com inclusões granulares ao MO. • MPO é uma deficiência nas mieloperoxidases- uma das enzimas necessárias para morte intracelular do patogéneo e está associada com infecções recorrentes por candidiase e estafilococcus

10. Deficiências primárias (Fagoc.contin.) • Uma deficiência fagocitária comum que afecta as integrinas- moléculas de adesão- é a LAD- “leukocyte adhesion deficiency” que causa deficiências ao nível da quimiotaxia-migração dos leucócitos e infecções bacterianas recorrentes. • CHS

11. Deficiências primárias • Complemento • Podem afectar as três vias de activação de complemento em diferentes componentes, levando á ocorrência de infecções piogénicas repetidas que podem ser fatais, ex: deficiências no factor I- convertase da C3b

12. Deficiências primárias Complemento (Cont.) • Deficiência no C3- Sendo o componente central das 3 vias de activação para além disso importante na opsonização e remoção de imunocomplexos da circulação a sua deficiência leva a infecções recorrentes nos pacientes por bactérias capsuladas piogénicas, ex Neisseria e Streptococcus. A maioria destes pacientes desenvolvem Lupus. • Deficiência na via Clássica- »» ligeiro de risco de infecções e predisposição para doenças autoimunes. Geralmente a deficiência está no gene codificador para o C1q. A imunidade humoral está ligeiramente afectada. • Deficiência na Via Alterna- idêntica aos sintomas da via clássica, mas o factor afectado é , regra geral, a properdina.

13. Deficiências primárias (Compl.conti.) • Deficiência nas Proteínas de Control do Complemento • PNH- “paroxysmal nocturnal haemoglobinuria”- deficiência na síntese dos componentes reguladores do MAC; na ausência destas proteínas reguladoras o MAC ataca os próprios eritrócitos – hemólise ocorre nos eritrócitos e pode ser bastante severa (anemias, hemorragias, isquemia….) • È rara e de sobrevivência média de 8 anos, embora possa haver recuperação espontânea (10-15%)

14. Deficiências primárias no SI adquirido • Linfócitos B • Bruton`s congenital X-linked a-globulinemia(XLA) : sindrome mapeado no cromossoma X e que afecta a produção de imunoglobulina, havendo diminuição dos folículos linfóides e das células plasmáticas nos nódulos linfáticos. Este defeito ocorre no estado celular Pre-B (maturação) durante o arrango genético VJH. A resposta celular a infecções virais e bacterianas é mais lenta mas eficaz, no entanto as infecções extracelulares por Streptococcus, Pneumocystis e outras são repetidas • Os sintomas mais frequentes nestes indivíduos para além das infecções recorrentes são os níveis baixos de IgG e a ausência total de IgM, IgA, IgD e IgE. • Há uma ausência total de células B no sangue periférico • Há uma boa resposta a um tratamento com substituição ( imunização passiva) de Igs. • Todos os bebés desenvolvem com aproximadamente 5-6 meses de idade hipogamaglobulemia (THI)

15. Deficiências primárias no SI adquirido • Imunodeficiência variável comum (CVID)- caracterizada por infecções piogénicas recorrentes que derivam da combinação de várias entidades; a medula óssea apresenta um número normal de células B imaturas mas um terço dos pacientes não possuem células B circulantes com Ig de membrana. As células B não se diferenciam em plasmócitos • Se o número de células B circulantes é normal ( um pouco abaixo) apresentam niveis baixos de IgG • A causa do CVID é desconhecida- para além de se conhecer ser um defeito intrínseco das células B- e o tratamento é idêntico aos pacientes com XLA _imunização passiva

16. Síndrome hiper-IgM- desordem rara caracterizada por infecções bacterianas recorrentes devido aos baixos níveis de IgG e A , e abundantes níveis séricos de IgM; na verdade o defeito causador está nas células T, que são impedidas de transmitir os sinais necessários ás células B para o “switch” de classes (efeitos morfológicos nos nódulos) Deficiência em IgA- defeito na diferenciação de plasmócitos secretores de IgA, em que o paciente apresenta níveis baixos de IgA e outras Igs normais. Esta está ausente das secreções e o individuo é mais susceptível a alergias Deficiências primárias no SI Adquirido

17. Deficiências primárias no SI Adquirido

18. Deficiências primárias no SI Adquirido • Linfócitos T • Sindrome DiGeorge - caracterizado por uma falha durante a embriogénese (desordem genética no cromossome 22) que provoca o desenvolvimento tímico anormal- hipoplasia congenital; consequentemente o desenvolvimento dos linfócitos T é deficiente ( pode variar de uma pequena atrofia tímica a total ausência de células T) • Os folículos linfóides têm um pobre desenvolvimento; respostas imunitárias celulares são indetectáveis - Linfocitopenia T- e as respostas humorais são subnormais (apesar dos níveis e tipos de Igs permanecerem normais) • O tratamento passa pelo transplante tímico, embora estes pacientes possuam “algum” timo, transplantes de medula e imunização passiva

19. Deficiências primárias no SI Adquirido • Sindrome Wiskott-Aldrich (WAS)- caracterizada por uma deficiência na imunidade celular- ligandos das ICAMs- e os pacientes frequentemente morrem por tumores epiteliais ou no sistema linfóide;poucas células B e concentrações baixas de IgM • Sindrome de deficiência NK- Apesar destas serem células não-T (CD3-) são considerados grandes linfócitos granulares com destaque na defesa de neoplasias e infecções intracelulares. • Geralmente aparece como uma deficiência combinada com imunodeficiências nas moléculas de adesão ou das células T. • Pacientes deste tipo não têm tratamento específico e estão sujeitos ao aparecimento de infecções severas recorrentes como herpes, viroses, citomegaloma,….

20. Deficiências primárias no SI Adquirido • Combinadas • SCID- são caracterizadas por uma deficiência T e B e por uma heterogeneidade de defeitos imunológicos- é autossomica recessiva, “X-linked”. Ocorrem aplasias linfóides e displasias tímicas- tratamento ideal seria o transplante de células stem. • Outras ocorrem quando existem defeitos nas enzimas recombinases dos receptores B e T originando imunodeficiências severas , ex:ADA ( deficiência na enzima adenosina deaminase, que causa acumulação de metabolitos tóxicos). • “bare lymphocyte syndrome”- imunodeficiência autossômica recessiva na expressão de MHC Classe II e I Tímica . Envolve os linfócitos T, estando os TCD8+ e os TCD4+ ausentes de circulação e os níveis de Igs muito baixos, umas vez que os CD4+ estão envolvidos na produção de anticorpos; deficiência celular e humoral.

21. Deficiências primárias no SI Adquirido

22. Modelos Animais de Imunodeficiências Primárias • Imunologistas usam frequentemente 2 tipos de modelos animais no estudo de I.Primárias : ratinhos NUDE ou os ratinhos SCID. Os ratinhos nude ou atímicos não apresentam imunidade celular e células T, daí que o ambiente onde vivem seja extremamente preservado; 50% destes animais não sobrevivem devido a uma deficiência controlada por um gene recessivo no cr. 11. Os ratinhos SCID têm uma deficiência severa nos linfócitos maturos apresentando deficiências nos T e B, e uma ausência total de células linfóides no Timo, Baço, nódulos linfáticos e mucosas.

23. Tratamento de Imunodeficiências Primárias • Deficiência B- substituição das Igs (intramuscular ou intravenosa) • Deficiência T- Infusão de eritrócitos,terapia génica-ADA, transplantação tímica ou transplantação de factores tímicos de desenvolvimento • Deficiência Combinada- IL-2, IFN-γ, transplante de medula óssea, transplante de células de cordão umbilical ou terapia génica • Deficiência fagocítica- transfusões de granulócitos, IFN-γ, introdução de GM-CSF, transplante de células Stem ou terapia génica

24. Tratamento de Imunodeficiências Primárias • Desordens primárias são dificeis de ultrapassar mas o tratamento é possivel: • substituição do gene que falta ou é defectivo (terapia génica) • transplante de medula óssea • antibióticos ou anticorpos • Algumas delas podem ser tratadas com substituição celular ou com substituição proteica - proteinas recombinantes, ex. administração de IFN-gama recombinante em indivíduos com CGD.

25. Imunodeficiências Secundárias • Como referido anteriormente, são infecções adquiridas, embora muitas vezes possa haver uma certa predisposição genética para elas; podem advir de traumas,má-nutrição, agentes biológicos ou químicos como corticoesteróides; outros agentes imunossupressores que afectam preferencialmente as células T, no fundo todo o tipo de agentes que causam a susceptibilidade do sistema imune a condições adversas. • Dentro das imunodeficiência secundárias mais importantes temos a imunosenescência e a SIDA

26. Imunodeficiências Secundárias(imunosenescência) • Durante o envelhecimento as células T memória (CD45+RO) vão perdendo a capacidade de se expandir e ao mesmo tempo devido à “ involução ” tímica o reportório T é menor pacientes mais idosos dependem do pool de células T adquiridas quando jovens estando mais sujeitos a infecções e a não responder adequadamente a vacinação • O desenvolvimento das células B na medula óssea também decresce e isto manifesta-se na qualidade dos anticorpos produzidos, ocorrendo: – especificidade de Igs de estranhos para autoantigénios ( polireactividade ) – switch de IgG para IgM – diminuição na afinidade de anticorpos

27. Imunodeficiências Secundárias • HIV • Descoberto por Luc Montagnier e Robert Gallo é um retrovírus composto por RNA; quando o virus entra na célula hospedeira o RNA é transcrito em DNA por uma enzima viral (RT)- esta cópia provírus integra-se no genoma e replica-se com o DNA da célula formando viriões que lisam a célula. Vírus semelhante ao HIV foi encontrado em macacos-SIV, mas até agora não há modelo animal em que se possa investigar a doença.

28. Imunodeficiências Secundárias • O HIV é um síndrome que se caracteriza por uma imunodeficiência progressiva, do tipo celular, que leva a infecções oportunistas e malignidade. Após transmissão (sexual, intravenosa, transfusional ou materno-fetal), infecta monócitos / linfócitos TCD4+, onde pode permanecer latente. • Infecções oportunistas comuns: Pneumocystis carinii, CMV, Toxoplasmose, Sarcoma de Kaposi, Linfoma não- Hodgkin………

30. Imunização • O objectivo da imunização é a erradicação da doença e esta pode ser : • Activa- administração do Ag, geralmente modificado ou a sua toxina, para produção activa de imunidade • Passiva- administração de soro contendo anticorpos ou células sensitizadas para protecção do recipiente

31. Imunização Activa • Resulta na produção de anticorpos dirigidos contra o agente infeccioso ou os seus produtos tóxicos; pode também iniciar resposta celular mediada por macrófagos e linfócitos.

32. Imunização Activa- Tipos de vacinas • Os agentes usados para imunização activa são chamados de antigénios, imunogénios ou vacinas e podem consistir em microorganismos • Vivos, atenuados ( sarampo-vírus) ou BCG (bactéria) • Mortos ( Vibrio cholarea) • Componente inactivo ( toxina do tétano) • DNA recombinante (hepatite B)

33. Imunização Activa- Factores condicionantes • Se a imunização é primária, não esquecer que o título de anticorpos protectores aumenta vagarosamente- ao contrário de uma segunda imunização com uma resposta secundária ou anamnéstica mais rápida. • Esta imunização depende de factores entre os quais: • Infecções prévias • Sítio de administração • Adjuvantes • Timming • Cuidados a ter com a imunização activa: • Reacções adversas- tipo alérgicas • Reacções de infecção no caso de vacinas com organismos vivos

34. Imunização Passiva • Pode ser feita através da administração de soro imunoreactivo ou de células. • Os anticorpos no soro são predominantemente IgG e podem ser obtidos de dadores humanos ou animais que recuperaram da doença infecciosa e como tal estão imunizados. • A imunização passiva pode ser útil no caso do indivíduo que não consegue formar anticorpos ou no caso de indivíduos imunocomprometidos que podem adquirir a doença coma imunização activa. • A imunização passiva é também usada quando não existe a activa e pode ser composta de : • Imunoglobulinas humanas • Soro animal & antitoxinas

35. Imunização Passiva • Esta administração de anticorpos ou toxina raramente desencadeia reacções alérgicas, mas pode em algum caso crónico levar a doença anafilática

36. Imunização e idade • A idade de imunização da pessoa depende do histórico da doença; por exemplo doenças típicas das crianças convém vacinar pouco depois do nascimento (difteria, polio). • No caso ,por exemplo da rubéola, como pode afectar grávidas nos 1ºs meses, a vacinação é feita nas mulheres anteriormente á puberdade. • A eficácia da imunização pode depender da ocorrência de anticorpos que interferem na resposta imune aínda não desenvolvida de bébés.

37. Imunização e idade