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Imunodeficiências & Imunização. Imunodeficiências. Existem 4 componentes major do nosso sistema imune que podem ser diagnosticados com desordens e como consequência com recorrentes infecções 1- Células B (predispõe infecções bacterianas)

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imunodefici ncias
Imunodeficiências
  • Existem 4 componentes major do nosso sistema imune que podem ser diagnosticados com desordens e como consequência com recorrentes infecções

1- Células B (predispõe infecções bacterianas)

2- Células T (predispõe infecções víricas e hematológicas)

3- Sistema fagocítico (predispõe infecções bacterianas e fúngicas - ou mesmo sepsis)

4- Sistema de complemento (predispõe para infecções de Estafilococus e N. meningitis)

imunodefici ncias4
Imunodeficiências
  • Podemos dividi-las segundo uma determinada nomenclatura em :
  • 1- Fisiológicas (idoso-imunosenescência, ou do recém –nascido-sem SI desenvolvido)
  • 2- Patológicas
    • Primárias (congénitas ou adquiridas in útero)
    • Secundárias ou adquiridas ( agentes físicos, agentes químicos ou agentes infecciosos, nutrição, absorção, terapêuticas……)
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Imunodeficiência

Secundária

Imunodeficiência

Secundária

ou Adquirida

ou Adquirida

Geralmente consequência de outras doenças e tratamentos

(+comum)

Imunodeficiência

Primária

Imunodeficiência

Primária

Geralmente congénita - resultante de uma falha ou

desenvolvimento anormal da imunidade do

sistema celular ou

humoral

(+rara)

Esta falha pode ocorrer muito cedo no desenvolvimento do sistema

imune ou particularmente no estado final de diferenciação das células

imunes; sem terapia agressiva e

reconstrutiva

a criança geralmente

morre

imunodefici ncias6
Imunodeficiências
  • Patologias associadas com imunodeficiências
  • Altamente suspeitas
  • Infecções crónicas, infecções microbianas recorrentes, infecções oportunísticas
  • Moderadamente suspeitas
  • Lesões cutâneas, diarreias, atraso no desenvolvimento, hepatoesplenomegalia, desordens hematológicas, abcessos, evidências de autoimunidade……
  • Associadas com imunodeficiências específicas
  • Eczema, periodontite,trombocitopenia,…
imunodefici ncias7
Imunodeficiências
  • Avaliação inicial da deficiência
  • Mediada por células B
    • Quantificação dos níveis de IgG,IgM e IgA
    • Resposta específica pós imunização
  • Mediada por células T
    • Avaliação do nº total de linfócitos
    • Células T totais, Th e Tc
    • Avaliação da resposta DTH ao Ag
    • Número de NK e funções
  • Actividade fagocítica
    • Avaliação do nº total de neutrófilos e morfologia
    • Avaliação da produção de superóxido e função neutrofílica
  • Mediada por complemento
    • Número total de proteínas de complemento e função hemolítica
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Deficiências primárias Fagocíticas

  • A deficiência fagocítica celular mais comum é a :
  • CGD- Chronic Granulomatous Disease-é uma imunodeficiência primária comum (X-recessiva) que atinge a linhagem celular mieloide e é caracterizada pela perda de capacidade dos monócitos e polimorfos de produzir reactivos do oxigénio devido a um defeito

na citocromo B-oxidase;

estes pacientes estão

sujeitos a infecções

bacterianas, geralmente

gram-; bactérias resistentes

e catalase positivas

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Deficiências primárias (Fagoc.contin.)

  • Chediak-HigashiSyndrome (CHS) é uma doença caracterizada pela deficiência em elastase e catepsina G nos lissossomas provocando infecções piogénicas que podem ser fatais. Neste caso , os neutrófilos sanguíneos não possuem grânulos azurofílicos e os leucócitos e plaquetas aparecem com inclusões granulares ao MO.
  • MPO é uma deficiência nas mieloperoxidases- uma das enzimas necessárias para morte intracelular do patogéneo e está associada com infecções recorrentes por candidiase e estafilococcus
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Deficiências primárias (Fagoc.contin.)

  • Uma deficiência fagocitária comum que afecta as integrinas- moléculas de adesão- é a LAD- “leukocyte adhesion deficiency” que causa deficiências ao nível da quimiotaxia-migração dos leucócitos e infecções bacterianas recorrentes.
  • CHS
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Deficiências primárias

  • Complemento
  • Podem afectar as três vias de activação de complemento em diferentes componentes, levando á ocorrência de infecções piogénicas repetidas que podem ser fatais, ex: deficiências no factor I- convertase da C3b
defici ncias prim rias complemento cont
Deficiências primárias Complemento (Cont.)
  • Deficiência no C3- Sendo o componente central das 3 vias de activação para além disso importante na opsonização e remoção de imunocomplexos da circulação a sua deficiência leva a infecções recorrentes nos pacientes por bactérias capsuladas piogénicas, ex Neisseria e Streptococcus. A maioria destes pacientes desenvolvem Lupus.
  • Deficiência na via Clássica- »» ligeiro de risco de infecções e predisposição para doenças autoimunes. Geralmente a deficiência está no gene codificador para o C1q. A imunidade humoral está ligeiramente afectada.
  • Deficiência na Via Alterna- idêntica aos sintomas da via clássica, mas o factor afectado é , regra geral, a properdina.
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Deficiências primárias (Compl.conti.)

  • Deficiência nas Proteínas de Control do Complemento
  • PNH- “paroxysmal nocturnal haemoglobinuria”- deficiência na síntese dos componentes reguladores do MAC; na ausência destas proteínas reguladoras o MAC ataca os próprios eritrócitos – hemólise ocorre nos eritrócitos e pode ser bastante severa (anemias, hemorragias, isquemia….)
  • È rara e de sobrevivência média de 8 anos, embora possa haver recuperação espontânea (10-15%)
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Deficiências primárias no SI adquirido

  • Linfócitos B
  • Bruton`s congenital X-linked a-globulinemia(XLA) : sindrome mapeado no cromossoma X e que afecta a produção de imunoglobulina, havendo diminuição dos folículos linfóides e das células plasmáticas nos nódulos linfáticos. Este defeito ocorre no estado celular Pre-B (maturação) durante o arrango genético VJH. A resposta celular a infecções virais e bacterianas é mais lenta mas eficaz, no entanto as infecções extracelulares por Streptococcus, Pneumocystis e outras são repetidas
  • Os sintomas mais frequentes nestes indivíduos para além das infecções recorrentes são os níveis baixos de IgG e a ausência total de IgM, IgA, IgD e IgE.
  • Há uma ausência total de células B no sangue periférico
  • Há uma boa resposta a um tratamento com substituição ( imunização passiva) de Igs.
  • Todos os bebés desenvolvem com aproximadamente 5-6 meses de idade hipogamaglobulemia (THI)
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Deficiências primárias no SI adquirido

  • Imunodeficiência variável comum (CVID)- caracterizada por infecções piogénicas recorrentes que derivam da combinação de várias entidades; a medula óssea apresenta um número normal de células B imaturas mas um terço dos pacientes não possuem células B circulantes com Ig de membrana. As células B não se diferenciam em plasmócitos
  • Se o número de células B circulantes é normal ( um pouco abaixo) apresentam niveis baixos de IgG
  • A causa do CVID é desconhecida- para além de se conhecer ser um defeito intrínseco das células B- e o tratamento é idêntico aos pacientes com XLA _imunização passiva
defici ncias prim rias no si adquirido
Síndrome hiper-IgM- desordem rara caracterizada por infecções bacterianas recorrentes devido aos baixos níveis de IgG e A , e abundantes níveis séricos de IgM; na verdade o defeito causador está nas células T, que são impedidas de transmitir os sinais necessários ás células B para o “switch” de classes (efeitos morfológicos nos nódulos)

Deficiência em IgA- defeito na diferenciação de plasmócitos secretores de IgA, em que o paciente apresenta níveis baixos de IgA e outras Igs normais.

Esta está ausente das secreções e o individuo é mais susceptível a alergias

Deficiências primárias no SI Adquirido
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Deficiências primárias no SI Adquirido

  • Linfócitos T
  • Sindrome DiGeorge - caracterizado por uma falha durante a embriogénese (desordem genética no cromossome 22) que provoca o desenvolvimento tímico anormal- hipoplasia congenital; consequentemente o desenvolvimento dos linfócitos T é deficiente ( pode variar de uma pequena atrofia tímica a total ausência de células T)
  • Os folículos linfóides têm um pobre desenvolvimento; respostas imunitárias celulares são indetectáveis - Linfocitopenia T- e as respostas humorais são subnormais (apesar dos níveis e tipos de Igs permanecerem normais)
  • O tratamento passa pelo transplante tímico, embora estes pacientes possuam “algum” timo, transplantes de medula e imunização passiva
defici ncias prim rias no si adquirido19
Deficiências primárias no SI Adquirido
  • Sindrome Wiskott-Aldrich (WAS)- caracterizada por uma deficiência na imunidade celular- ligandos das ICAMs- e os pacientes frequentemente morrem por tumores epiteliais ou no sistema linfóide;poucas células B e concentrações baixas de IgM
  • Sindrome de deficiência NK- Apesar destas serem células não-T (CD3-) são considerados grandes linfócitos granulares com destaque na defesa de neoplasias e infecções intracelulares.
  • Geralmente aparece como uma deficiência combinada com imunodeficiências nas moléculas de adesão ou das células T.
  • Pacientes deste tipo não têm tratamento específico e estão sujeitos ao aparecimento de infecções severas recorrentes como herpes, viroses, citomegaloma,….
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Deficiências primárias no SI Adquirido

  • Combinadas
  • SCID- são caracterizadas por uma deficiência T e B e por uma heterogeneidade de defeitos imunológicos- é autossomica recessiva, “X-linked”. Ocorrem aplasias linfóides e displasias tímicas- tratamento ideal seria o transplante de células stem.
  • Outras ocorrem quando existem defeitos nas enzimas recombinases dos receptores B e T originando imunodeficiências severas , ex:ADA ( deficiência na enzima adenosina deaminase, que causa acumulação de metabolitos tóxicos).
  • “bare lymphocyte syndrome”- imunodeficiência autossômica recessiva na expressão de MHC Classe II e I Tímica . Envolve os linfócitos T, estando os TCD8+ e os TCD4+ ausentes de circulação e os níveis de Igs muito baixos, umas vez que os CD4+ estão envolvidos na produção de anticorpos; deficiência celular e humoral.
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Modelos Animais de Imunodeficiências Primárias

  • Imunologistas usam frequentemente 2 tipos de modelos animais no estudo de I.Primárias : ratinhos NUDE ou os ratinhos SCID. Os ratinhos nude ou atímicos não apresentam imunidade celular e células T, daí que o ambiente onde vivem seja extremamente preservado; 50% destes animais não sobrevivem devido a uma deficiência controlada por um gene recessivo no cr. 11. Os ratinhos SCID têm uma deficiência severa nos linfócitos maturos apresentando deficiências nos T e B, e uma ausência total de células linfóides no Timo, Baço, nódulos linfáticos e mucosas.
tratamento de imunodefici ncias prim rias
Tratamento de Imunodeficiências Primárias
  • Deficiência B- substituição das Igs (intramuscular ou intravenosa)
  • Deficiência T- Infusão de eritrócitos,terapia génica-ADA, transplantação tímica ou transplantação de factores tímicos de desenvolvimento
  • Deficiência Combinada- IL-2, IFN-γ, transplante de medula óssea, transplante de células de cordão umbilical ou terapia génica
  • Deficiência fagocítica- transfusões de granulócitos, IFN-γ, introdução de GM-CSF, transplante de células Stem ou terapia génica
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Tratamento de Imunodeficiências Primárias

  • Desordens primárias são dificeis de ultrapassar mas o tratamento é possivel:
    • substituição do gene que falta ou é defectivo (terapia génica)
    • transplante de medula óssea
    • antibióticos ou anticorpos
  • Algumas delas podem ser tratadas com substituição celular ou com substituição proteica - proteinas recombinantes, ex. administração de IFN-gama recombinante em indivíduos com CGD.
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Imunodeficiências Secundárias

  • Como referido anteriormente, são infecções adquiridas, embora muitas vezes possa haver uma certa predisposição genética para elas; podem advir de traumas,má-nutrição, agentes biológicos ou químicos como corticoesteróides; outros agentes imunossupressores que afectam preferencialmente as células T, no fundo todo o tipo de agentes que causam a susceptibilidade do sistema imune a condições adversas.
  • Dentro das imunodeficiência secundárias mais importantes temos a imunosenescência e a SIDA
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Imunodeficiências Secundárias(imunosenescência)

Durante o envelhecimento as células T memória (CD45+RO)

vão perdendo a capacidade de se expandir e ao mesmo

tempo devido à “

involução

tímica

o

reportório

T é menor

pacientes mais idosos dependem do

pool

de células T adquiridas quando

jovens estando mais sujeitos a infecções e a não responder

adequadamente a vacinação

O desenvolvimento das células B na medula óssea também

decresce e isto manifesta-se na qualidade dos anticorpos

produzidos, ocorrendo:

especificidade de

Igs

de estranhos para

autoantigénios

(

polireactividade

)

switch

de

IgG

para

IgM

diminuição na afinidade de anticorpos

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Imunodeficiências Secundárias

  • HIV
  • Descoberto por Luc Montagnier e Robert Gallo é um retrovírus composto por RNA; quando o virus entra na célula hospedeira o RNA é transcrito em DNA por uma enzima viral (RT)- esta cópia provírus integra-se no genoma e replica-se com o DNA da célula formando viriões que lisam a célula.

Vírus semelhante ao HIV foi

encontrado em macacos-SIV,

mas até agora não há modelo

animal em que se possa

investigar a doença.

imunodefici ncias secund rias
Imunodeficiências Secundárias
  • O HIV é um síndrome que se caracteriza por uma imunodeficiência progressiva, do tipo celular, que leva a infecções oportunistas e malignidade. Após transmissão (sexual, intravenosa, transfusional ou materno-fetal), infecta monócitos / linfócitos TCD4+, onde pode permanecer latente.
  • Infecções oportunistas comuns: Pneumocystis carinii, CMV, Toxoplasmose, Sarcoma de Kaposi, Linfoma não- Hodgkin………
imuniza o
Imunização
  • O objectivo da imunização é a erradicação da doença e esta pode ser :
    • Activa- administração do Ag, geralmente modificado ou a sua toxina, para produção activa de imunidade
    • Passiva- administração de soro contendo anticorpos ou células sensitizadas para protecção do recipiente
imuniza o activa
Imunização Activa
  • Resulta na produção de anticorpos dirigidos contra o agente infeccioso ou os seus produtos tóxicos; pode também iniciar resposta celular mediada por macrófagos e linfócitos.
imuniza o activa tipos de vacinas
Imunização Activa- Tipos de vacinas
  • Os agentes usados para imunização activa são chamados de antigénios, imunogénios ou vacinas e podem consistir em microorganismos
    • Vivos, atenuados ( sarampo-vírus) ou BCG (bactéria)
    • Mortos ( Vibrio cholarea)
    • Componente inactivo ( toxina do tétano)
    • DNA recombinante (hepatite B)
imuniza o activa factores condicionantes
Imunização Activa- Factores condicionantes
  • Se a imunização é primária, não esquecer que o título de anticorpos protectores aumenta vagarosamente- ao contrário de uma segunda imunização com uma resposta secundária ou anamnéstica mais rápida.
  • Esta imunização depende de factores entre os quais:
    • Infecções prévias
    • Sítio de administração
    • Adjuvantes
    • Timming
  • Cuidados a ter com a imunização activa:
    • Reacções adversas- tipo alérgicas
    • Reacções de infecção no caso de vacinas com organismos vivos
imuniza o passiva
Imunização Passiva
  • Pode ser feita através da administração de soro imunoreactivo ou de células.
  • Os anticorpos no soro são predominantemente IgG e podem ser obtidos de dadores humanos ou animais que recuperaram da doença infecciosa e como tal estão imunizados.
  • A imunização passiva pode ser útil no caso do indivíduo que não consegue formar anticorpos ou no caso de indivíduos imunocomprometidos que podem adquirir a doença coma imunização activa.
  • A imunização passiva é também usada quando não existe a activa e pode ser composta de :
    • Imunoglobulinas humanas
    • Soro animal & antitoxinas
imuniza o passiva35
Imunização Passiva
  • Esta administração de anticorpos ou toxina raramente desencadeia reacções alérgicas, mas pode em algum caso crónico levar a doença anafilática
imuniza o e idade
Imunização e idade
  • A idade de imunização da pessoa depende do histórico da doença; por exemplo doenças típicas das crianças convém vacinar pouco depois do nascimento (difteria, polio).
  • No caso ,por exemplo da rubéola, como pode afectar grávidas nos 1ºs meses, a vacinação é feita nas mulheres anteriormente á puberdade.
  • A eficácia da imunização pode depender da ocorrência de anticorpos que interferem na resposta imune aínda não desenvolvida de bébés.