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    1. LE IPERTRICOSI Ricercatore di Endocrinologia Responsabile Ambulatorio di Endocrinologia Ginecologica Dipartimento di Endocrinologia ed Oncologia Molecolare & Clinica Università “Federico II” Napoli

    2. Sistema Riproduttivo Femminile

    3. Come abbiamo visto nella definizione iniziale, il ciclo mestruale è il risultato di una fine attività integrata tra ipotalamo, ipofisi ed ovaio, che si realizza tramite meccanismi di feed back e segnali endocrini, autocrini e paracrini. L’ipotalamo è la sede di sintesi e secrezione pulsatile di GnRH, che modula, insieme con gli steroidi ovarici, la secrezione di LH ed FSH. L’ipotalamo, in questa sua funzione di sintesi e secrezione di GnRH non solo è sotto il controllo degli steroidi ovarici e del GnRH stesso attraverso meccanismi di feed back, ma riceve anche segnali stimolatori o inibitori (più o meno diretti) da parte di neurotrasmettitori (per es. dopamina) provenienti da centri nervosi quali il sistema limbico (segnali psicoemozionali), e la corteccia encefalica (attraverso vie multisinaptiche). In particolare gli oppioidi si comportano come inibitori della liberazione di GnRH e della sua pulsatilità. L’adenoipofisi è la sede di sintesi e secrezione delle gonadotropine FSH ed LH che risentono del controllo del GnRH e degli ormoni ovarici con meccanismi di feed back Gli estrogeni esercitano un feed back positivo in fase follicolare precoce e media su entrambi; negativo sull’FSH e positivo sull’LH a concentrazioni più alte come in fase ovulatoria). L’inibina è un ormone peptidico prodotto dall’ovaio che esercita una inibizione selettiva sull’ FSH. L’ovaio come vedremo ha una duplice funzione: gametogenica ed endocrina. Va sottolineato che la pulsatilità è una caratteristica peculiare di tali strutture ghiandolari indispensabile per il corretto funzionamento di tale complesso sistema di regolazione. Come abbiamo visto nella definizione iniziale, il ciclo mestruale è il risultato di una fine attività integrata tra ipotalamo, ipofisi ed ovaio, che si realizza tramite meccanismi di feed back e segnali endocrini, autocrini e paracrini. L’ipotalamo è la sede di sintesi e secrezione pulsatile di GnRH, che modula, insieme con gli steroidi ovarici, la secrezione di LH ed FSH. L’ipotalamo, in questa sua funzione di sintesi e secrezione di GnRH non solo è sotto il controllo degli steroidi ovarici e del GnRH stesso attraverso meccanismi di feed back, ma riceve anche segnali stimolatori o inibitori (più o meno diretti) da parte di neurotrasmettitori (per es. dopamina) provenienti da centri nervosi quali il sistema limbico (segnali psicoemozionali), e la corteccia encefalica (attraverso vie multisinaptiche). In particolare gli oppioidi si comportano come inibitori della liberazione di GnRH e della sua pulsatilità. L’adenoipofisi è la sede di sintesi e secrezione delle gonadotropine FSH ed LH che risentono del controllo del GnRH e degli ormoni ovarici con meccanismi di feed back Gli estrogeni esercitano un feed back positivo in fase follicolare precoce e media su entrambi; negativo sull’FSH e positivo sull’LH a concentrazioni più alte come in fase ovulatoria). L’inibina è un ormone peptidico prodotto dall’ovaio che esercita una inibizione selettiva sull’ FSH. L’ovaio come vedremo ha una duplice funzione: gametogenica ed endocrina. Va sottolineato che la pulsatilità è una caratteristica peculiare di tali strutture ghiandolari indispensabile per il corretto funzionamento di tale complesso sistema di regolazione.

    4. Definizione di Ipertricosi Aumento dei peli lanuginosi o non androgeno-dipendenti (morbidi, sottili e poco pigmentati ) nelle aree dove essi sono fisiologicamente presenti.

    5. Irsutismo Aumento dei peli terminali (lunghi, torti e pigmentati ) nelle aree androgeno -dipendenti ( labbro superiore, mento,torace, spalle, regione sacrale, linea alba)

    6. Virilismo Presenza di irsutismo accompagnato da segni di mascolinizzazione con perdita di caratteri sessuali femminili

    7. SINDROMI IPERANDROGENICHE

    12. IRSUTISMO IDIOPATICO Nessuna evidenza di aumentati livelli di androgeni in circolo Ovulazione regolare (e non solo cicli mestruali regolari) Nessuna evidenza di ovaia policistiche (Rotterdam, 2003)? Spesso familiare, anche se non più di altri disordini Può essere dovuto ad un’aumentata utilizzazione periferica o aumentata sensibilità agli androgeni Può riflettere inadeguate analisi di laboratorio

    13. Unità pilosebacea Struttura cutanea elementare costituita dal bulbo pilifero e dall’ annessa ghiandola sebacea Presente su tutta la superficie corporea tranne il palmo della mano e la pianta dei piedi

    14. I follicoli piliferi si distinguono: Follicoli con pelo tipo vello, si trovano sulla superficie cutanea, producono peli sottili e scarsamente pigmentati (peli lanuginosi) e si trovano nella maggior parte delle regioni corporee ad eccezione di scalpo, palpebre e arcata sopraccigliare. Follicoli medi, situati più profondamente nel derma, producono peli pigmentati e sono presenti su braccia e gambe e nell’ attaccatura dei capelli. Follicoli terminali, grandi con bulbo che si estende allo strato cutaneo adiposo, producono peli spessi e pigmentati situati nello scalpo, nelle ascelle, nella regione pubica del maschio e della femmina e sul torace del maschio.

    15. Si distinguono quattro settori piliferi: Settore androgeno - indipendente comprendente i peli non sessuali: capelli, ciglia e le sopracciglia ( risentono dell’ influenza degli ormoni tiroidei) e la peluria diffusa. Settore androgeno - dipendente costituito dai peli ambo sessuali : ascellari e pubici, dell’ avambraccio e della gamba , che risponde alla stimolazione degli androgeni deboli ( DHEA, DHEA-S, Androstenedione)

    16. Si distinguono quattro settori piliferi: Settore androgeno - dipendente rappresentato dai peli sessuali : mento, labbro superiore torace, dorso, regione sacrale, addome superiore, regione sovra pubica, regione perianale, naso, orecchie rispondenti alla stimolazione degli androgeni forti ( testosterone e diidrotestosterone DHT). Settore rappresentato dalle zone dello scalpo più predisponente alla calvizie che manifesta una risposta paradossa agli androgeni con la trasformazione del pelo terminale in vello.

    17. Ciclo vitale dei peli Fase di sviluppo (Anagen): 4 mesi per la barba e 3 anni per i capelli, 3-6 mesi per i peli del corpo dalla cui durata dipende la lunghezza del pelo. Fase di involuzione di involuzione (Catagen): 2-4 mesi per tutti i peli in cui il follicolo va incontro ad un processo di involuzione controllata alla cui fine la papilla dermica si condensa e, interagendo con le cellule staminali, dà il segnale di ripresa per una nuova fase anagen. Fase di riposo o equilibrio (Telogen): 2-3 mesi per tutti i peli in cui il pelo maturo viene perso per essere rimpiazzato da quello nuovo.

    18. Ciclo vitale dei peli

    19. Controllo ormonale dell’ unità pilo sebacea Nel sesso femminile il 25 % del testosterone è di origine surrenale, il 25% di origine ovarica e il restante 50% deriva dalla conversione periferica del DHEA, DHEA-S e dell’ Androstenedione ad opera della 17-chetosteroidoreduttasi. Nell’ unità pilo sebacea il T è trasformato in DHT dall’ enzima 5 a reduttasi di tipo INel sesso femminile il 25 % del testosterone è di origine surrenale, il 25% di origine ovarica e il restante 50% deriva dalla conversione periferica del DHEA, DHEA-S e dell’ Androstenedione ad opera della 17-chetosteroidoreduttasi. Nell’ unità pilo sebacea il T è trasformato in DHT dall’ enzima 5 a reduttasi di tipo I

    20. Controllo ormonale dell’ unità pilo sebacea: DHT Gli androgeni controllano lo sviluppo e la crescita dei peli nelle aree ambo sessuali e sessuali. Nell’ unità pilo sebacea il DHT determina: incremento della crescita del pelo, trasformazione da vello a pelo terminale, aumento delle divisioni cellulari e della sintesi intracellulare di lipidi della ghiandola sebacea aumento della pigmentazione Nei tessuti bersaglio il DHT è ulteriormente convertito in 3 a- androstanediolo che, a sua volta, venendo coniugato con un gruppo glucoronico , può essere dosato nelle urine come marcatore dell’ attività androgenica nei tessuti. Nei tessuti bersaglio il DHT è ulteriormente convertito in 3 a- androstanediolo che, a sua volta, venendo coniugato con un gruppo glucoronico , può essere dosato nelle urine come marcatore dell’ attività androgenica nei tessuti.

    21. Controllo ormonale dell’ unità pilo sebacea: E2 L’ estradiolo (E2) è il più potente inibitore dell’ attività sebacea

    22. Controllo ormonale dell’ unità pilo sebacea: fattori stimolanti Obesità ed Acromegalia Fattore di crescita insulino – simile (IGF) Ormone stimolante i melanociti (aMSH) Corticosteroidi ed i progestinici Il T e il DHT circolano in gran parte legati alla SHBG, quindi le condizioni che provocano una diminuzione dei livelli circolanti della proteina di trasporto, come l’ obesità e l’ acromegalia, determinano iperandrogenismo per maggiore biodisponibilità dell’ ormone a livello dei tessuti . Corticosteroidi ed i progestinici stimolano anche la secrezione sebacea.Il T e il DHT circolano in gran parte legati alla SHBG, quindi le condizioni che provocano una diminuzione dei livelli circolanti della proteina di trasporto, come l’ obesità e l’ acromegalia, determinano iperandrogenismo per maggiore biodisponibilità dell’ ormone a livello dei tessuti . Corticosteroidi ed i progestinici stimolano anche la secrezione sebacea.

    23. Definizione iperandrogenismo Condizione clinica/subclinica caratterizzata da eccessiva produzione o azione degli androgeni di origine surrenalica/ovarica nella persona adulta

    24. Iperandrogenismo 5-10% di donne in età fertile 1/3 della popolazione femminile mediterranea presenta ipertricosi Nell’ 8% della popolazione femminile si riscontra irsutismo

    25. Cause di iperandrogenismo Cause ovariche: -PCOS; -Ipertecosi (variante più severa di PCOS); -Tumori ovarici. Cause surrenaliche: -Iperplasia surrenalica congenita (classica e non); -Sindrome di Cushing; -Resistenza ai glucocorticoidi; -Tumori surrenalici Idiopatiche/periferiche: -Aumento dell’ attività 5a reduttasi -Aumentata sensibilità del recettore Androgenico -Difetti qualitativi e quantitativi delle SHBG Endocrinopatie -Iperprolattinemia -Acromegalia -Ipotiroidismo Iatrogeniche Ormonali -Androgeni -Corticosteroidi - Progestinici Iatrogeniche non Ormonali -Danazolo -Fenitoina -Ciclosporina - Altri farmaci Condizioni specifiche della gravidanza: -Luteoma della gravidanza; -Hyperreactio luteinalis; -Deficit di aromatasi fetale.

    26. Clinica dell’ iperandrogenismo Acne e seborrea Ipertricosi, irsutismo Alopecia Irregolarità del ciclo mestruale Infertilità Virilismo - Oligomenorrea - Amenorrea - Sanguinamenti disfusionali

    27. Diagnosi dell’ iperandrogenismo Anamnesi Esame clinico Indagini di laboratorio -Familiarità -Età e modalità d’insorgenza -Presenza d’ irregolarità del ciclo mestruale -Anamnesi farmacologica (uso di farmaci ad attività androgenica)

    28. Indice di Ferriman e Gallwey Determinazione quantitativa dell’ irsutismo Si basa sulla valutazione della crescita pilifera, con una scala da 0 a 4, a livello del labbro superiore, del mento, del torace, del dorso, regione lombo-sacrale, addome superiore, regione sovrapubica, braccia e cosce: Normale: 1-7 Lieve: 7-9 Moderato: 10-14 Grave > 15

    30. Indagini di laboratorio: Primo livello Testosterone totale e libero ?4-Androstenedione DHEA-S FSH,LH Progesterone al 21° giorno 17 OH Progesterone PRL, TSH Ecografia pelvica Ecografia surrene TC pelvi TC/RM surrene

    31. Indagini di laboratorio: Secondo livello Cortisolo, test di soppressione con desametasone Test di stimolo con ACTH con dosaggio di : 17OH Progesterone, 11-deossicortisolo e 17 pregnenolone 3 a androstenediolo e 3 a-androstenediolo glucuronide Test di stimolo con analoghi del GnRH Test al desametasone con dosaggio di : DHEA-S, 17OHP, Testostrone Colesterolo, LDL, HDL, trigliceridi. Glicemia, OGTT Cariotipo Biopsia Gonadica

    32. Obiettivi del trattamento Inibire la secrezione di androgeni ovarici Inibire il legame del Testosterone con il suo recettore Inibire l’ enzima 5 a-reduttasi Ridurre la biodisponibilità di Androgeni

    34. Ipertricosi ed Irsutismo Antiandrogeni steroidei (Ciproterone acetato 50 mg/die, Spironolattone 100-200 mg/die Antiandrogeni non steroidei (Flutamide 125-250 mg/die, Finasteride 5 mg/die) - Terapia topica: ( Eflornitina cloridrato) - Perdita di peso Irregolarità mestruali - Estroprogestinici (Etinilestradiolo 0.030 mg/die + Desogestrel 75mg/die) oppure (Etinilestradiolo 0.030 mg/die + Drospirenone 3 mg/die) oppure (Etinilestradiolo 0.020 mg/die + Drospirenone 3 mg/die) La terapia dell’ acne è di pertinenza del dermatologoLa terapia dell’ acne è di pertinenza del dermatologo

    35. SINDROME di STEIN-LEVENTHAL (1935) Riportarono 7 casi di oligo/amenorrea e ovaia policistiche bilaterali Tre erano obese Quattro irsute (una obesa) ed una magra con acne Resezione cuneiforme dell’ovaio: risultato di due gravidanze e cicli regolari nelle rimanenti pazienti

    36. STEIN-LEVENTHAL SYNDROME 1935 AMENORREA IRSUTISMO OBESITA’ OVAIA POLICISTICHE

    41. PCOS/FOH: Eziopatogenesi (1) Obesità E1 LH Alteraz. ipotal-ipofis LH Insulino resistenza insulina effetto sinergico con LH Disregolazione inibizione (follicolo) steroidogenesi ovarica attivazione (stroma, teca) Eccesso di androgeni extraovarici (surrene)

    42. AROMATIZZAZIONE EXTRAGHIANDOLARE OVAIO T. ADIPOSO SURRENE

    43. Genesi degli Androgeni Circolanti

    44. PCOS / FOH : Eziopatogenesi (2) Aumentata produzione di androgeni ovarici Irsutismo/acne/ obesità androide

    46. CAUSE DI PCOS : GENETICHE O ACQUISITE / SINGOLE O MULTIPLE

    47. Modello per lo Sviluppo della PCOS Fattori Ereditari Difetti della steroidogenesi (eccesso di AA) Difetti della regolazione energetica (Obesità) Difetti dell’azione dell’insulina (IR) Difetti dell’azione gonadotropinica/CNS (­LH)

    48. PCOS: disordine ad etiologia multifattoriale Multifattorialità genetica : Diversi geni che possono variamente contribuire alla suscettibilità di comparsa del fenotipo PCO sintesi, secrezione, trasporto, e metabolismo androgeni effetti dell’insulina Multifattorialità ambientale : obesità, stress, iperalimentazione, mancanza di esercizio fisico

    49. ALTA PREVALENZA DI ECCESSO DI ANDROGENI (AE) Approssimativamente 6-9% di donne non selezionate soffrono di Eccesso di Androgeni, rendendo questa la più comune anomalia endocrina delle donne in età riproduttiva. L’Eccesso di Androgeni colpisce 4-6 millioni di donne negli USA e 90-115 millioni nel mondo intero

    50. 50 EFFETTI DELL’INSULINA SULLA PRODUZIONE DI TESTOSTERONE DALLE CELLULE DELLA TECA OVARICA

    52. Abbiamo in precedenza spiegato il meccanismo di insulinoresistenza specifico della PCOS (difetto postrecettoriale dovuto ad iperfosforilazione dei residui serinici del recettore insulinico), bisogna però considerare in questa trattazione anche un altro meccanismo di IR osservato sia nelle donne con PCOS che in quelle con SM, e cioè l’alterata lipolisi delle celule adipose viscerali Abbiamo in precedenza spiegato il meccanismo di insulinoresistenza specifico della PCOS (difetto postrecettoriale dovuto ad iperfosforilazione dei residui serinici del recettore insulinico), bisogna però considerare in questa trattazione anche un altro meccanismo di IR osservato sia nelle donne con PCOS che in quelle con SM, e cioè l’alterata lipolisi delle celule adipose viscerali

    58. L’alta prevalenza di Insulinoresistenza nelle donne con PCOS e SM è testimoniata dal frequente riscontro di Acanthosis Nigricans, un marker clinico di IR, caratterizzato da colorazione scura della cute nelle zone di piega, in particolare collo, ascelle,inguineL’alta prevalenza di Insulinoresistenza nelle donne con PCOS e SM è testimoniata dal frequente riscontro di Acanthosis Nigricans, un marker clinico di IR, caratterizzato da colorazione scura della cute nelle zone di piega, in particolare collo, ascelle,inguine

    59. PCOS / INSULINO-RESISTENZA ACANTHOSIS NIGRICANS

    61. INSULINO-RESISTENZA: DEFINIZIONE (Up To Date 2005) RISPOSTA SUBNORMALE SIA ALL’INSULINA ENDOGENA CHE A QUELLA ESOGENA LA RESISTENZA ALL’INSULINA ENDOGENA è definita da ALTE CONCENTRAZIONI SIERICHE DI INSULINA in associazione con CONCENTRAZIONI di GLUCOSIO NORMALI o ALTE LA RESISTENZA ALL’INSULINA ESOGENA si ha NEI PAZIENTI DIABETICI TRATTATI CON INSULINA che RICHIEDONO ALTE DOSI DI QUESTA PER PREVENIRE L’IPERGLICEMIA

    65. DIFFERENZE RAZZIALI NELLA PREVALENZA DI PCOS IN DONNE NON SELEZIONATE NEGLI USA

    66. CRITERI per la PCOS (NIH/NICHD Conference, 1990) Clinical hyperandrogenism and/or hyperandrogenemia Ovulatory dysfunction Exclusion of other disorders: congenital adrenal hyperplasia androgen secreting tumors hyperprolactinemia/thyroid disorder Presence of polycystic-ovaries was felt to be suggestive, but not diagnostic of PCOS

    67. The 2003 Rotterdam ESHRE/ASRM sponsored PCOS consensus workshop

    68. Considerava 4 caratteristiche cliniche (IperAndrogenismo, irsutismo, oligo/anovulatorietà e PCO all’U/S) per un totale di 16 fenotipi Due nuovi fenotipi sono stati creati: Irsutismo e/o l’Iperandrogenemia+Ovaia Policistiche, ma normale ovulazione Ovaia Policistiche+oligo-ovulatorietà, ma nessun segno di eccesso di androgeni Questi fenotipi sono attualmente PCOS? The 2003 Rotterdam ESHRE/ASRM sponsored PCOS consensus workshop

    69. Confronto tra i Fenotipi PCOS del NIH del 1990 vs. i Criteri di Rotterdam del 2003

    70. CRITERI NIH/NICHD MODIFICATI PER PCOS Eccesso di Androgeni : Iperandrogenismo Clinico (irsutismo) e/o Iperandrogenismo biochimico (iperandrogenemia) Disfunzione Ovarica: Funzionale (oligo-anovulatorietà) e/o Morfologica (morfologia ovarica policistica ovarian, agli U-S) Esclusione di altri disordini: Deficit di 21-OH NCAH Sindr. di HAIRAN? Tumori secernenti Androgeni/S. di Cushing Iperprolattinemia/malattie tiroidee

    71. PAZIENTI CON OVAIA POLICISTICHE ED OVULAZIONE IRREGOLARE, MA SENZA ECCESSO DI ANDROGENI HANNO PCOS? 20-30% di pazienti con disturbi dell’alimentazione hanno PCO & ovulazione irregolare (Jahanfar et al, 1995; Morgan et al, 2002) 30-50% di pazienti con iperprolattinemia o amenorrea ipotalamica hanno PCO (Ardaens et al, 1991) Adolescenti sviluppano PCO transitoria (Giorlandino et al, 1989; Rosenfield et al, 2000)

    72. CLASSIFICAZIONE DI PCOS: BASATA SU NUOVE LINEE GUIDA PCOS CLASSICA IPERANDROGENISMO ANOVULAZIONE CRONICA PCOS OVULATORIA IPERANDROGENISMO CICLI OVULATORI OVAIA POLICISTICHE PCOS NORMOANDROGENICHE NESSUN IPERANDROGENISMO CLINICO O BIOCHIMICO ANOVULAZIONE CRONICA OVAIA POLICISTICHE

    73. Cos’è l’Ovaio Policistico o Micropolicistico

    74. Ovaia Policistiche e PCOS Le Ovaia Policistiche si hanno in circa il 22–33% delle donne normali (Polson et al., 1988; Clayton et al., 1992; Farquhar et al., 1994; Michelmore et al., 1999) Complessivamente, il 50-70% delle pazienti con PCOS confermata endocrinologicamente hanno ovaia policistiche all’ecografia (Ardaens et al, 1991; Carmina et al, 1992; O’Driscoll et al. 1994)

    79. Ovaio micropolicistico: ecografia

    83. Problemi di salute inerenti alla PCOS: Cosmetica (irsutismo, acne, alopecia androgenetica) Fertilità (anovulatorietà) Insulino-resistenza (sindrome metabolica, m. cardiovascolari)

    84. Clomifene (50-250 mg/die) Gonadotropine (HMG, hp-FSH, u-FSH, r-FSH) Inibitori Aromatasi (Anastrozolo, Letrozolo) Metformina (500-1500 mg/die) Tiazolindioni(Troglitazone 150-600 mg/die, Rosiglitazone 4mg/die, Pioglitazione 30mg/die ) Dieta ipocalorica (1200-1400 Kcal/die) Esercizio fisico (regolare : 4-5/settimana x 45 minuti/die)

    86. OBIETTIVI DEL TRATTAMENTO DEGLI STATI DI IPERANDROGENISMO INIBIRE LA SECREZIONE DI ANDROGENI OVARICI INIBIRE IL LEGAME DEL TESTOSTERONE CON IL SUO RECETTORE INIBIRE L’ENZIMA 5a-REDUTTASI RIDURRE LA BIODISPONIBILITA’ DI ANDROGENI

    88. Benefici attività fisica aerobica Miglioramento composizione corporea Miglioramento sensibilità insulinica e prevenzione del diabete mellito di tipo 2 Assetto lipidico meno aterogeno (aumento COL HDL, riduzione VLDL e LDL piccole e dense) Riduzione pressione arteriosa Riduzione della mortalità da tutte le cause Riduzione della mortalità coronarica Probabile riduzione del rischio di ictus cerebrale Riduzione della mortalità per cancro del colon Incremento della densità ossea e riduzione delle fratture Miglioramento della sensazione di benessere fisico e della qualità della vita

    89. Studi a breve termine con modifica stile di vita nella PCOS Un intervento di 4-8 settimane è efficace nel ridurre il grasso viscerale (JCEM 80: 2586, 1995; Metabolism 44: 611, 1995), la testosteronemia (JCEM 80: 2586, 1995), l’insulinemia e la resistenza insulinica (JCEM 80: 2586, 1995; Metabolism 44: 611, 1995, JCEM 84: 1470, 1999), migliorare l’assetto lipidico (Clin Endocrinol 36: 105, 1992), l’omocisteinemia (JCEM 87:4496,2002), la ciclicità mestruale (JCEM 80: 2586, 1995, Clin Endocrinol 36: 105, 1992; JCEM 84: 1470, 1999) e l’irsutismo (Clin Endocrinol 36: 105, 1992).