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Choque séptico e falência de múltiplos órgãos em pediatria. Pediatric septic shock and multiple organ failure. Carcillo J A . Crit Care Clin 2003;19: 413-440. Marco Antônio Rios Lima, Interno-ESCS João Paulo Antunes, Interno-ESCS Coordenação: Elisa de Carvalho. Introdução.

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pediatric septic shock and multiple organ failure

Choque séptico e falência de múltiplos órgãos em pediatria

Pediatric septic shock and multiple organ failure

Carcillo J A

Crit Care Clin 2003;19: 413-440

Marco Antônio Rios Lima, Interno-ESCS

João Paulo Antunes, Interno-ESCS

Coordenação: Elisa de Carvalho

introdu o
Introdução
  • CARCILLO,1997: Desde então o conhecimento da epidemiologia e patogênese da sepse em pediatria, choque séptico e falência de múltiplos órgãos cresceu bastante.
defini es
Definições
  • Síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS): Resposta do organismo a um insulto variado com pelo menos 2 dos critérios abaixo:

1. Febre, temperatura corporal > 38ºC ou Hipotermia, temperatura corporal < 36ºC

2. Taquicardia – freqüência cardíaca > 90 bpm

3. Taquipnéia – freqüência respiratória > 20 irpm ou PaCO2 < 32 mmHg

4. Leucocitose ou leucopenia – Leucócitos > 12.000 cels/mm3 ou < 4.000 cels/mm3, ou presença de > 10% de formas jovens (bastões)

defini es4
Definições:
  • Sepse:
  • International Sepsis Definitions Conference (2001)

— SIRS + infecção (+ sinais de disfunção orgânica?)

defini es5
Definições:
  • Critérios para sepse (literatura): hipertermia ou hipotermia, taquicardia (pode estar ausente na hipotermia) evidência de infecção e pelo menos um dos seguintes sinais de disfunção orgânica recente:

estado mental alterado

hipoxemia

pulsos finos

lactato

defini es6
Definições:
  • Sepse grave (consenso):sepse + falência orgânica (definida por vários escores)
defini es7
Definições:
  • Choque séptico: infecção + hipotermia ou hipertermia + taquicardia (pode estar ausente na hipotermia) + estado mental alterado + 1 dos seguintes sinais:

— pulsos periféricos em relação aos centrais

— enchimento capilar > 2s (choque frio) ou enchimento capilar instantâneo (choque quente)

— extremidades frias ou mosqueadas (choque frio)

— débito urinário (1cm³/Kg)

— hipotensão (choque séptico tardio)

defini es8
Definições:
  • Choque de acordo com a resposta à terapia:

(American College of Critical Care Medicine)

– refratário à reposição líquidos/dopamina

– resistente às catecolaminas

– choque refratário

defini es9
Definições:
  • Falência de múltiplos órgãos (FMO):

– Definida como a falência de mais de um órgão.

– Quanto > n° órgãos afetados risco de morte.

defini es10
Definições:
  • Falência de múltiplos órgãos:

– Geralmente observada em casos de ressuscitação tardia ou terapias ineficazes de controle do foco (inadequada remoção do sítio de infecção ou regime antibiótico não efetivo)

– Também observada em pacientes com imunodeficiência primária ou adquirida subjacente.

mudan a de progn stico e epidemiologia
Mudança de prognóstico e epidemiologia
  • Prognóstico:
  • 1963 (antes do advento das UTIS pediátricas e neonatais)

– University of Minnesota: estudo com 900 crianças. 97% de mortalidade em infantes com sepse por gram – e choque séptico.

  • 1985– Children’s National Medical Center: 57% de mortalidade em crianças com choque séptico
progn stico
Prognóstico
  • Stoll e cols estudaram as estatísticas vitais norte-americanas e encontraram melhora de prognóstico da sepse neonatal e infantil.
  • Angus e Watson (EUA) reportaram melhora de taxa de mortalidade em crianças com sepse grave de 10% em 1995 para 9% em 1999.
progn stico14
Prognóstico
  • Crianças previamente hígidas tiveram melhor prognóstico do que crianças com doenças crônicas.
  • 3 centros reportaram desfechos de crianças com choque séptico que foram submetidas à estratégias de tratamento similares à recomendada no ACCM 2002.
progn stico15
Prognóstico
  • St. Mary’s Hospital (UK, 2000) – 5% de mortalidade em crianças com choque séptico meningocócico.
  • New York Hospital

10% mortalidade global

Não houve morte em crianças previamente hígidas

(Todas as mortes por FMO)

15% de mortalidade em crianças com doenças crônicas.

progn stico16
Prognóstico
  • Children’s Hospital of Pittsburgh

6% mortalidade global

(Guidelines da ACCM)

2% em crianças previamente hígidas

12% em crianças portadoras de doenças crônicas

epidemiologia
Epidemiologia
  • Apesar da melhora no prognóstico da sepse neonatal e pediátrica nos EUA tem aumentado o número de casos dessas afecções.

— Mais crianças morrem com associação de sepse grave do que morrem por câncer.

epidemiologia18
Epidemiologia

— Metade das crianças com sepse grave são recém-nascidos e a maioria delas apresentaram baixo peso ao nascer.

— Metade das crinças com sepse grave tem uma doença crônica de base.

— Doenças neurológicas e cardiovasculares crônicas, câncer e imunodeficiência são mais comuns em crianças com sepse grave.

epidemiologia19
Epidemiologia
  • Avanços médicos têm afetado tanto a etiologia como a epidemiologia da sepse grave.
  • Jacobs e cols (1991) principais causas de choque séptico em crianças:

1°) Haemophilus influenzae

2°) Neisseria meningitidis

3°) Streptococcus pneumoniae

etiologia
Etiologia
  • Estimativas de 1995 e 1999 (EUA) sugerem mudanças:

— H.influenzae está perto de ser erradicado.

— N. meningitidis é prevalente em poucas regiões dos EUA.

— A incidência deS. pneumoniaeestá caindo.

(uso recente da vacina anti-pneumocócica)

etiologia21
Etiologia
  • As causas mais prevalentes de sepse grave e choque séptico nos EUA agora parecem ser as infecções estafilocócicas e fúngicas. (Watson et al 2001)
fatores predisponentes e estrat gias preventivas
Fatores predisponentes e estratégias preventivas
  • Fatores genéticos e ambientais associados com função imune comprometida predispõe as crianças ao desenvolvimento de sepse e choque séptico.
fatores predisponentes e estrat gias preventivas23
Fatores predisponentes e estratégias preventivas

– idade (prematuridade, neonatos e menores de 1 ano)

– câncer e tratamento com quimioterápicos.

– transplante e tratamento com agentes imunossupressores

– imunodeficiências 1ª (hipocomplementemia, hipogamaglobulinemia, doenças granulomatosas crônicas, etc)

– imunodeficiências adquiridas (neutropenia, linfopenia, desativação de monócitos)

– subnutrição

– uso prolongado de catéteres.

preven o
Prevenção
  • Estratégia de maior impacto esperado:
  • Programas de saúde pública que visem reduzir a prematuridade.
  • Outras:

– Uso de profilaxia contra Streptococcus do grupo B em gestantes de risco tem reduzido a incidência de choque séptico em prematuros e RNs à termo.

preven o25
Prevenção

– Programas de imunização para difteria, coqueluche, tétano, sarampo, caxumba, rubéola, Hib, pneumococo e N. meningitidis

Reduzem efetivamente a incidência de sepse em crianças e recém-nascidos

preven o26
Prevenção
  • Iniciativa de investigação de imunodeficiência primária:
  • Crianças com pneumonias, sinusites ou infecções de pele frequentes, podem ser beneficiadas da dosagem de imunoglobulinas, níveis de complemento, teste do nitroblue tolueno (função do neutrófilo) e título de Ac após imunização.
  • Identificação precoce dessas crianças pode levar ao uso de terapias que reduzem a incidência de sepse.
preven o27
Prevenção
  • Prevenção da sepse em pacientes em UTIS:

– Diagnóstico precoce da otite média

– Uso de clorexidina para higiene dental

– Lavagem rigorosa das mãos e uso de luvas e avental.

– Diminuição do tempo de uso de cateteres urinários e intra-vasculares; uso de cateteres revestidos com antibióticos

– Grupos selecionados: profilaxia ou ATB empírica.

patog nese molecular
Patogênese molecular

1)Inflamação controlada com a erradicação da infecção.

2)Inflamação não controlada e infecção persistente leva ao choque séptico e falência de múltiplos órgãos.

patog nese molecular29
Patogênese molecular
  • Inflamação controlada/infecção resolvida:

– Sistema imune inato: PMNs, monócitos e macrófagos.

  • Fases da resposta imune:

1)Ativação molecular (endotoxinas, derivados glicoprotéicos, superantígenos, toxinas) – por meio de Toll receptors, CD14 e outras moléculas co-estimuladoras.

patog nese molecular30
Patogênese molecular

2)Internalização e morte dos microorganismos.

3)Monócitos/macrófagosprocessamento e apresentação de antígeno para linfócitos T circulantes coordenando a resposta imune adaptativa.

4) 2ª onda de resposta imune: ativação de linfócitos B e produção de Ac bem como geração de células T citotóxicas e NK (principalmente em infecções fúngicas e virais

patog nese molecular31
Patogênese molecular

–Opsonização: facilita o reconhecimento, destruição e clarance de microorganismos pelos macrófagos residentes do SRE.

– Células inflamatórias ativadas: iniciam uma série de cascatas bioquímicas que resultam em liberação de fosfolipase A-2, PAF, COX, complemento e citocinas Modulam uma resposta inflamatória controlada e eficiente.

patog nese molecular32
Patogênese molecular
  • TNF-α e IL-1ß interação sinérgica promove cascatas de feedback + que resultam em febre e vasodilatação.

– citocinas pró-inflamatórias(IL-8, IF γ) – promovem morte mediada por imunidade celular.

– citocinas anti-inflamatórias (receptor de TNF solúvel, proteína antagonista de receptor de IL-1, IL-4, IL-10) que interrompem a resposta imune quando a infecção foi erradicada.

patog nese molecular33
Patogênese molecular

– Estimulam a produção do NOvasodilatação

NO + superóxido = peroxinitritos (participam da morte intracelular de microorganismos.

– expressão de moléculas de adesão derivados do endotélio (selectina E) – facilita o rolamento dos leucócitos

– ICAMS e VCAMS facilitam a adesão e diapedese leucocitária.

patog nese molecular34
Patogênese molecular
  • Consequências:
  • Orientação das células inflamatórias ativadas para o sítio da infecção.
  • Mudança do endotélio para um estado protrombótico/anti-fibrinolítico (trombomodulina fator tissular prótrombótico e PAI-1)
  • Tromboisola a infecção e permite o remodelamento vascular até a erradicação da infecção e restauração do meio antitrombótico.
patog nese molecular36
Patogênese molecular
  • Inflamação não controlada/infecção persistente choque séptico e FMO

Resposta imune celular inefetiva

Inflamação descontrolada

Injúria orgânica sistêmica

patog nese molecular38
Patogênese molecular
  • Cascata de eventos:

— TNF-α e NO - céls. cardíacas disfunção cardíaca e colapso cardiovascular.

— Peroxinitritos dano ao DNA com ativação do PARS depleção de ATP e NAD+

Falência energética

— Trombose e antifibrinólise tornam-se sistêmicas.

Consumo de fatores de coagulação sangramento

patog nese molecular39
Patogênese molecular
  • Cascata de eventos:

— Resposta inflamatória torna-se deletéria

IL-10 induzresposta TH2reduzindo a habilidade das células imunes de erradicar a infecção

— Células imunes hiperativadas liberamligante Fas

(Fas circulante previne a apoptose celular imunomediada e assegura o curso da inflamação)

patog nese molecular41
Patogênese molecular
  • Estágio final:

Inflamação inefetiva e não resolvida leva à falência orgânica sistêmica

correla o cl nico patol gica
Correlação clínico-patológica
  • Estudo (CARCILLO et al) seguimento do curso clínico e patológico de mais de 150 crianças com sepse no Children’s Hospital of Pittsburgh
  • Hipótese alternativa inflamação descontrolada é a base do choque séptico e da falência de múltiplos órgãos sepse-induzida em crianças.
correla o cl nico patol gica43
Correlação clínico-patológica

IL-6, NO, IL-10, ICAM e VCAM

ligante Fas-Fas (sepse viral e doença linfoproliferativa)

atividade de TF (pacientes com CIVD)

procalcitonina (em sepse bacteriana

– níveis de defesa não aumentaram.

  • Resultados:

Crianças com falência de 3 ou mais órgãos por 3 ou mais dias

correla o cl nico patol gica44
Correlação clínico-patológica
  • Injúria mediada pelo NO e ONOOˉ :

– Crianças com NO redução do metabolismo das drogas.

– Peroxinitritos inibem a atividade do citocromo P-450 e o consumo de O².

  • Crianças que resolveram a falência orgânica diminuíram esses mediadores de inflamação e mantiveram melhor metabolismo das drogas.
correla o cl nico patol gica45
Correlação clínico-patológica
  • Análise sistemática de autópsias em crianças:

80%de trombose e sangramento

30% de patologia adrenal (trombose, sangramento e hiperplasia)

Mortes por sepse/FMO nos últimos 10 anos

(Children’s Hospital of Pittsburgh)

80% de infecção persistente ou não reconhecida

correla o cl nico patol gica46
Correlação clínico-patológica
  • Observações sugerem que o aumento da trombose/sangramentos, inflamação e infecção não resolvida ocorreram tanto in vivo quanto à autópsia.
correla o cl nico patol gica47
Correlação clínico-patológica
  • Estudo prospectivo adicional 150 pacientes – análises bioquímicas in vivo e histologia de autópsias. caracterização de diversas formas de F.M.O.
correla o cl nico patol gica48
Correlação clínico-patológica
  • 20% dos pacientes FMO associado à trombocitopenia ( plaq <100.000 ou queda de 50% do nível basal) foi atribuível à púrpura fulminante e CIVD com da atividade de TF in vivo e trombos de fibrina na autópsia.
  • 80% dos pacientes fisiopatologia consistente com púrpura trombocitopênica trombótica ( multímeros ultra longos de VWF, ausência de protease de clivagem do VWF, atividade de PAI in vivo e trombos de plaqueta/fibrina na autópsia)
correla o cl nico patol gica49
Correlação clínico-patológica
  • Falência hepática em sequência ou associada à FMO (choque/SARA seguidos sequencialmente por falência hepática e renal) foi associada com sepse viral e doença linfoproliferativa.

– Descoberta de infecção persistente pelo EBV nesses pacientes com destruição do fígado mediada por linfócito/ligante Fas-fas com altos níveis circulantes desse ligante.

correla o cl nico patol gica50
Correlação clínico-patológica
  • FMO não resolvida com desativação prolongada de monócitos (expressão de HLA-DR < 30% ou resposta in vitro do TNF-α ao desafio com LPS < 200pg/ml em mais de 5 dias) foi associada com infecção secundária bacteriana, fúngica ou por herpes vírus. ( IL-10 e IL-6 associado)

– À autópsia verificado infecção e síndrome da depleção linfóide.

– Todas as crianças tinham infecção por bactérias, fungos ou herpes vírus no momento da morte. (fatores de risco:linfopenia < 1000 ou hiperprolactinemia por mais de 7 dias)

conclus es
Conclusões
  • A Inflamação não controlada:

— Contribui para a falência orgânica após o choque séptico.

— Contribui para trombose sistêmica.

— Leva à disfunção adrenal por trombose e potencialmente por inibição NO mediada da atividade do citocromo P-450

— Está comumente associada com infecção não erradicada (fatores genéticos e ambientais podem aumentar o risco individual para trombose sistêmica e infecção persistente)

terapia
Terapia
  • Reconhecimento precoce:
  • Pesquisadores do St. Mary’s Hospital (UK) apresentaram uma redução no índice de casos fatais da meningococcemia de 23% para 2%, quando a Unidade de Clínica Intensiva Pediátrica, dedicada à doença meningocócica, desenvolveu uma equipe de transporte especializada e um programa de educação da comunidade para o reconhecimento precoce e ressuscitação apropriada.
  • Han e col. demonstraram que cada hora passada com hipotensão ou tempo de enchimento capilar maior que 2 segundos, em crianças com choque séptico adquirido na comunidade, se associa com maior risco de morte por falência de múltiplos órgãos (OR=2.0).
terapia53
TERAPIA
  • Ressuscitação imediata:
  • Vias aéreas e respiração:
  • Neonatos e crianças usualmente têm as vias aéreas adequadas, mas ventilação mecânica é requerida em mais de 80% das crianças com choque séptico.
  • De acordo com os guias do Pediatric Advanced Life Support (PALS) e do Neonatal Resuscitation Program (NRP) a entubação orotraqueal deve ser desempenhada com base no diagnóstico clínico de desconforto respiratório ou instabilidade hemodinâmica, e não na análise gasométrica.
terapia54
TERAPIA
  • Ressuscitação imediata:
  • Reposição volêmica:
  • Teoricamente todas as crianças com choque requerem reposição volêmica agressiva.
  • Esta reposição volêmica deve ser feita com aplicação de 20 mL/kg de solução salina em bolus ou solução colóide em um total de 60 mL/kg nos primeiros 10 minutos.
  • Se as bordas hepáticas tornarem-se palpáveis, sopros forem auscultados ou ocorrer diminuição na pressão de perfusão mais volume não está indicado.
  • A glicemia deve ser acompanhada porque hipoglicemia pode ter conseqüências neurológicas devastadoras e glicose deve ser administradas rapidamente nesta condição.
terapia55
TERAPIA
  • Ressuscitação imediata:
  • Terapia cardiovascular:
  • Ceneviva e col. demonstraram que, diferentemente dos adultos em choque nos quais predomina alto débito cardíaco e baixa resistência vascular, nas crianças existem estados hemodinâmicos variados, incluindo baixo débito cardíaco/alta resistência vascular (60%), baixo débito cardíaco/baixa resistência vascular (20%) e alto débito cardíaco/baixa resistência vascular, e além disso estes estados podem variar com o tempo.
  • Diferentemente dos adultos, morte por choque em crianças é mais comumente associada com falência cardíaca progressiva, e não com falência vascular.
terapia56
TERAPIA
  • Ressuscitação imediata:
  • Terapia cardiovascular:
  • As crianças são freqüentemente insensíveis à dopamina ou dobutamina e respondem à epinefrina (choque frio) ou norepinefrina (choque quente).
  • Os adultos podem dobrar sua freqüência cardíaca para melhorar o débito cardíaco, mas os neonatos têm esta capacidade limitada e além disso, dependem do aumento do tônus vascular para manter a pressão sanguínea.
  • Hipertensão arterial persistente e falência ventricular direita complicam o choque séptico por este motivo o uso de norepinefrina é desencorajado para prevenir piora da hipertensão arterial pulmonar pela estimulação α-adrenérgica.
terapia57
TERAPIA
  • Ressuscitação imediata:
  • Insuficiência adrenal:
  • Ausência de resposta à epinefrina ou norepinefrina pode ser causada por insuficiência adrenal ou deficiência tireóidea.
  • Crianças com risco para esta com dição devem ser tratadas com hidrocortisona.
  • A dose para choque é 2 mg/kg em bolus seguido de 2 mg/kg infundidos em 24 horas.
terapia58
TERAPIA
  • Ressuscitação imediata:
  • Antibiótico terapia:
  • Os antibióticos e antifúngicos devem ser administrados de acordo com a idade, o perfil epidemiológico e o padrão de resistência.
  • A emergência de organismos resistentes determina que os antibióticos sejam específicos para a flora regional.
  • Apesar da sobrevivência da sepse e choque séptico ocorrer apenas quando a infecção for erradicada, a administração de antibióticos nunca deve substituir ou adiar a ressuscitação volêmica e cardiovascular.
terapia59
TERAPIA
  • Estabilização da sepse e choque séptico:
  • Estabilização cardiovascular:
  • A ressuscitação imediata é direcionada à restauração da pressão de perfusão; no entanto, o seguimento terapêutico deve estar direcionado a obter uma saturação venosa mista de O2 normal.
  • Crianças com choque quente persistente pode responder a maior volume e norepinefrina. Em algumas crianças com resistência à norepinefrina, a vasopressina ou angiotensina pode ultrapassar a desensibilização dos α-receptores e restaurar o tônus vascular.
  • Neonatos com hipertensão pulmonar persistente e falência ventricular direita podem responder ao oxido nítrico inalatório.
terapia60
TERAPIA
  • Estabilização da sepse e choque séptico:
  • Respiração:
  • Pesquisadores demonstraram recentemente que a super-distensão alveolar e o trauma volumétrico libera citocinas.
  • A pressão positiva no final da expiração (PEEP) protege contra o trauma volumétrico pela manutenção da capacidade residual funcional e complacência adequada.
  • A determinação da PEEP pode ser realizada pela razão PaO2/FiO2.
terapia61
TERAPIA
  • Estabilização da sepse e choque séptico:
  • Falência renal:
  • A falência renal ocorre se houver isquemia por mais de 1 hora, trombose renal ou obstrução ao fluxo tubular por mioglobina e ácido úrico.
  • Durante a primeira hora de isquemia o sistema renina-angiotensina-aldosterona e o hormônio antidiurético mantém parte do fluxo renal, após este período este sistema falha e a oligúria surge como sinal de falência renal.
  • A rápida reposição volêmica reverte a isquemia e restaura o fluxo sangüíneo renal, que se reflete por débito urinário superior a 1 mL/kg/hora.
terapia62
TERAPIA
  • Estabilização da sepse e choque séptico:
  • Falência renal:
  • Diuréticos são recomendados para prevenir a hipervolemia, ó uso de diuréticos segue a seqüência de: diuréticos de alça; diuréticos de túbulo distal e antagonistas da adenosina.
  • Pacientes com mioglobinúria ou hiperuricosúria devem ser tratados com manitol, alcalinizantes e alopurinol.
  • Na oligúria severa ou anúria os pacientes devem ser manejados com hemodiálise ou diálise peritoneal diária ou intermitente.
terapia63
TERAPIA
  • Estabilização da sepse e choque séptico:
  • Nutrição, eletrólitos, endocrinologia e metabolismo:
  • A discussão é intensa se deve ou não alimentar os pacientes via enteral; no entanto, é certo que a via enteral é a melhor quando o choque está resolvido.
  • Nutrição parenteral total deve ser considerada em pacientes que não toleram dieta enteral.
  • As calorias fornecidas devem ser direcionadas pelas calorias despendidas.
  • Hipoglicemia deve ser rigorosamente evitada e tratada.
  • O diagnóstico e o tratamento da insuficiência adrenal deve ser considerada.
terapia64
TERAPIA
  • Estabilização da sepse e choque séptico:
  • Imunomodulação:
  • Crianças que não conseguem erradicar infecções morrem por sepse.
  • Estados de imunodeficiência primária ou adquirida devem ser tratadas.
  • Crianças com doença granulomatosa crônica requerem transfusão de leucócitos e interferon.
  • Pacientes com hipogamaglobulinemia requerem tratamento com imunoglobulina intravenosa.
  • Pacientes transplantados e não transplantados que desenvolvem choque séptico enquanto estão recebendo imunossupressão morrem a menos que estes sejam suprimidos.
terapia65
TERAPIA
  • Estabilização da sepse e choque séptico:
  • Antibióticoterapia:
  • A antibióticoterapia deve ser direcionada pelo teste de sensibilidade quando os resultados de cultura e sensibilidade tornam-se disponíveis.
  • Cobertura dupla deve ser considerada se nenhum antibiótico ou antifúngico tiver concentração inibitória mínima abaixo de 1.
  • Clindamicina pode ser uma terapia coadjuvante efetiva em pacientes com organismos produtores de toxinas, incluindo aqueles com infecção por estafilococco meticilino-resistente.