Inhalative Antibiotikatherapie CF Winterschool 04.03.2010

1. InhalativeAntibiotikatherapieCF Winterschool 04.03.2010 Stefan Blaas ZentrumfürPneumologie, Klinik Donaustauf

2. Einleitung CF Trust: Annual Data Report 2009

3. Einleitung Die chronische Infektion durch P. aeruginosaführt zu • Verschlechterung des klinischen Verlaufs • beschleunigtem Abfall der Lungenfunktion • häufigerer Notwendigkeit von Antibiotikatherapien und Hospitalisationen • früherem Tod Die Infektion ist in der Regel auf das Lumen beschränkt => besonders geeignet für inhalative antibiotische Therapie

4. 1946 di Sant’ Agnese PEA, Am J Dis Child 1946

5. Einleitung

6. Einleitung Therapieeffekt abhängig von • ausreichender Deposition in der Lunge • Übereinstimmung der Verteilung des Antibiotikums und der Bakterien • Konzentration vor Ort über MHK • Sputum inaktiviert manche Antibiotika: • Aminoglykoside werden inhibiert durch • Muzine • DNA • divalenteKathionen • Aztreonam und Levofloxacin werden durch CF Sputum nicht inhibiert King P, AntimicrobAgentsChemother 2010; Gibson RL, PediatrPulmonol 2006; Geller DE, Respir Care 2009

7. Einleitung Breitere Anwendung der inhalativenAntibiotikatherapie erst in den 80´er und 90´er Jahren Zunächst Verwendung der i.v. Medikation, aber Verträglichkeitsprobleme, da • Konservierungsstoffe • pH • Chloridgehalt • Osmolalität

8. Verwendete Antibiotikaklassen • Aminoglykoside, z.B. Tobramycin • Polymyxine, z.B.Colistimethat • β-Lactame, z.B. Aztreonam • Chinolone, z.B. Levofloxacin, Ciprofloxacin

9. Wirkmechanismus der Antibiotika

10. Einleitung

11. Einleitung

12. Li J, AntimicrobAgentsChemother 2001

13. Mögliche Indikationen Geller DE, Respir Care 2009

14. Indikation: Prophylaxe • bislang nur 1 Pilotstudie mit inhalativemGentamicin bei Kindern • aber: sehr schlechte Datenlage, kumulative Toxizität ?, Kosten => kein Standard ! Heinzl B, PediatrPulmonol 2002

15. Indikation: Eradikation Lee TWR, Chron Respir Dis 2009

16. Indikation: Eradikation Lee TWR, Chron Respir Dis 2009

17. Indikation: Eradikation Lee TWR, Chron Respir Dis 2009

18. Indikation: Chronische Besiedlung Klinische Studien zur inhalativen Therapie mit Tobramycin zeigen: • Verbesserung der Lungenfunktion bzw. Verlangsamung des Lungenfunktionsabfalls • Verminderung der Hospitalisationsrate • Verminderung des Gebrauchs parenteraler Antibiotika • Verminderung der P. aeruginosa - Belastung Ramsey BW, NEJM 1999, Cuchalin A, Peadiatr Drugs 2007, Ratjen F,J CystFibr 2009, Geller DE, Respir Care 2009

19. Indikation: Chronische Besiedlung Colistin: breite klinische Anwendung, aber wenige Studien Klinische Studien zur inhalativemColistimethat: • Colistimethat vs. Placebo • Besserung im Symptom-score • keine Besserung der Lungenfunktion • Colistimethat vs. Tobramycin • Beide Behandlungen führten zu einer signifikanten Keimzahlreduktion von P. aeruginosa • Tobramycin besserte die Lungenfunktion signifikant, Colistimethat nicht, aber • die Mehrzahl der Studienteilnehmer war mit Colistin vorbehandelt und naiv gegenüber Tobramycin • Follow Up Studie: langsamerer Lungenfunktionsabfall unter Tobramycin Jensen T, J AntimicrobChemother 1987; Hodson ME, EurRespir J 2002, Adebujeku J CystFibros 2006

20. Indikation: Exacerbationen • Schlechte Datenlage • wird aber bei leichten Exacerbationen gemacht • Cochrane Review geplant Muskowitz SM, PediatrPulmonol 2008

21. Substanzen: Tobramycin • Aminoglykosid mit besonders hoher Wirksamkeit gegenüber P. aeruginosa • In Deutschland drei Formulierungen zur Inhalation zugelassen: • Gernebcin® • TOBI® • Bramitob® • Standarddosierung bei Erwachsenen: 2x300mg/Tag

22. Substanzen: Tobramycin • Pilotstudie bei 32 Patienten: • kein signifikanter Unterschied, • Aber: post-hoc Fallzahlberechnung: 140 Patienten wären notwendig Nikolaizik WH, Can Respir J 2008

23. Substanzen: Tobramycin • Aminoglykosid mit besonders hoher Wirksamkeit gegenüber P. aeruginosa • In Deutschland drei Formulierungen zur Inhalation zugelassen: • Gernebcin® • TOBI® • Bramitob® • Standarddosierung bei Erwachsenen: 2x300mg/Tag • wegen Resistenzentwicklung unter Dauertherapie: Intermittierende Gabe: 28 Tage on/off Ratjen F,J CystFibr 2009, Smith AL, PediatrPulmonol 1989;

24. Substanzen: Tobramycin Verträglichkeit: Bei 600mg Tobramycin/Tag: • Tinnitus • Hustenreiz, Bronchospasmus • Stimmveränderungen • keine Nephrotoxizität • keine Ototoxizität • Regelmäßige Kontrollen der Nierenfunktion, Hörtests empfohlen • Bei dieser Anwendung keine Bestimmung von Serumspiegeln notwendig CAVE: - bei eingeschränkter Nierenfunktion - bei Kombination mit anderen oto-, nephrotoxischen Medikamenten Ratjen F,J CystFibr 2009, Geller DE, Respir Care 2009, Fachinformation TOBI ;

25. Substanzen: Colistimethat • Zyklisches Polypeptidantibiotikum • Isoliert aus Bacilluspolymyxavar. colistinus • bakterizid auf gram-negative Erreger • nur wenig kontrollierte Studien • Insgesamt gut verträglich, aber • Bronchokonstriktion, insbesondere bei Asthma / bronchialer Hyperreagibilität • Wichtig: Colistimethatmuß immer frisch zubereitet werden, da es ansonsten spontan hydrolysiert und Polymyxin E1 freigesetzt wird, das lungentoxisch ist Heijerman H, J CystFibros 2009

26. Substanzen: Colistimethat McCoy KS NEJM 2007, Infomaterial Grünenthal, FDA Alert

27. NEW! Aztreonamlysin(Cayston®) • Vorläufige Zulassung EMEA 2009, in Deutschland noch nicht verfügbar • FDA Approval am 22.02.2010, in USA verfügbar ab 01.03.2010 • Hersteller: Gilead • Monobactam, • stabil gegenüber den meisten ß-Lactamasen • wirkt synergistisch mit Aminoglykosiden • nur zur Inhalation • (bisheriges i.v. Präparat dafür ungeeignet) Pressemitteilungen EMEA 2009, FDA, AkdÄ 2010, engl. Fachinfo, Heijerman H, J CystFibros 2009

28. 28 Tage Aztreonamlysin vs. Placebo, 3x tgl. • Einschluss: • Alter ≥ 6 • FEV1 zwischen 25 und 75% • keine Ab-Therapie gegen P. aeruginosa in den letzten 4 Wochen Retsch-Bogart GZ, Chest 2009

29. n=164 Retsch-Bogart GZ, Chest 2009

30. Retsch-Bogart GZ, Chest 2009

31. Retsch-Bogart GZ, Chest 2009

32. 28 Tage Aztreonamlysin vs. Placebo, 3x tgl. • Einschluss: • Alter ≥ 6 • FEV1 zwischen 25 und 75% • keine Ab-Therapie gegen P. aeruginosa in den letzten 4 Wochen • Primäres Outcome: Signifikante Besserung im Symptom-Score (CFQ-R). • Besserung der FEV1 und der Keimbelastung durch P. aeruginosa • Empfindlichkeit gegenüber Aztreonam am Studienende unverändert Retsch-Bogart GZ, Chest 2009

33. 28 Tage Aztreonamlysin vs. Placebo, 2 oder 3x tgl. • Einschluss: • Alter ≥ 6 • FEV1 zwischen 25 und 75% • mindestens 3 Zyklen Tobramycin in letzen Jahr McCoy KS, Am J RespirCrit Care Med 2008

34. n=211 McCoy KS, Am J RespirCrit Care Med 2008

35. 28 Tage Aztreonamlysin vs. Placebo, 2 oder 3x tgl. • Einschluss: • Alter ≥ 6 • FEV1 zwischen 25 und 75% • mindestens 3 Zyklen Tobramycin in letzen Jahr • Primäres Outcome: Zeit bis zur Notwendigkeit von zusätzlicher i.v. / inhalativer Ab-Therapie sign. verlängert. • Besserung im Symptom-Score (CFQ-R), FEV1, Keimbelastung durch P. aeruginosa • Empfindlichkeit gegenüber Aztreonam am Studienende unverändert McCoy KS, Am J RespirCrit Care Med 2008

36. FEV1 CFQ-R n=274 Oermann CM, 23rd Annual North American Cystic Fibrosis Conference 2009, Poster 241

37. Aztreonamlysin (Cayston®) Cayston, Entwurf Fachinfo

38. Neue Substanzen Colistimethat Colistin DPI LiposomalesCiprofloxacin (?) www.cff.org, Feb 2010

39. Neue Substanzen Colistimethat Colistin DPI LiposomalesCiprofloxacin (?) www.cff.org, Feb 2010

40. Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit