O. Baldesi DESC réanimation médicale St Etienne 2005

1. O. Baldesi DESC réanimation médicale St Etienne 2005

2. CYTOSOL MITOCHONDRIE lactate glucose ßoxydation (Ac gras libres) LDH pyruvate déshydrogenase PFK,PK pyruvate GLYCOLYSE acétyl CoA ATP synthase CYCLE DE KREBS ATP CHAINE RESPIRATOIRE ADP O2 II e- NAD+ e- IV e- e- NADH H+ III I H+ cytochrome oxydase H+ NAD+ NADH déshydrogénase

3. Na+, K+, Mg++ ATPase Pyruvate kinase Pompe Na K ATPase Glucose 3 Na+ 3 Na+ PEP T ADP ATP Pyruvate Lactate 2 K+ 2 K+

4. introduction • Argument activité de la pompe Na K ATPase et stimulation glycolyse et glycogénolyse • Hyperlactatémie ≠ acidose lactique Etude in vivo de la relation entre Na+K+ATPase musculaire et lactate chez des patients en choc septique Bundgaard et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003

5. Matériel et méthodes (1) • Critères d’inclusion: • Patients en choc septique • Évolution < 12h • Traitement selon recommandations internationales: • Antibiothérapie large spectre • HSHC (test au Synachtène) • Protéine C activée • Remplissage vasculaire • Adrénaline ou noradrénaline • Cathéter artériel – VVC – Swan Ganz

6. Matériel et méthodes (2) • Technique de microdialyse: • 2 cathéters par patients • 1 dans chaque quadriceps • Infusion ( 0,3 µl/min): • Ringer sans lactate • Ringer sans lactate + ouabain (107 mol/l) • Ouabain = inhibiteur sélectif de la pompe Na K ATPase (digitalique) • 1 h d’équilibration • Data horaire pendant 24h • Lactate / pyruvate Henriksson et al. Proc Nutr Soc 1999

7. Matériel et méthodes (2) • Mesure de la pression partielle tissulaire en O2: • Cathéter dans quadriceps • Sujet sain: 15-30 mmHg • Dosage des lactates artériels

8. Analyse statistique • Logiciel statview software: • T-test • ANOVA

9. Résultats (1) • 14 patients inclus • 4 décès (29 %) • Tous les patients étaient ventilés • 10 patients étaient hémofiltrés • Vasopresseurs: • 8 sous adrénaline • 6 sous noradrénaline

10. Résultats (2) Caractéristiques générales

11. Résultats (3)

12. Résultats (4) Gradient muscle/sang

13. Discussion(1) L’Ouabain en inhibant de façon sélective la pompe Na K ATPase est à l’origine de l’ arrêt de la SURPRODUCTION MUSCULAIRE de lactate et de pyruvate

14. cytosol Mitochondrie glucose glucose 6P fructose 6P fructose 1,6P glyceraldehyde 3P Cycle de Krebs citrate oxaloacetate 1,3 DPG 3 PG acetyl CoA phosphoenolpyruvate pyruvate pyruvate

15. cytosol Mitochondrie glucose glucose 6P fructose 6P fructose 1,6P glyceraldehyde 3P Hypoxie tissulaire Hypovolémie Insuffisance cardiaque Ischémie focale Cycle de Krebs citrate oxaloacetate 1,3 DPG 3 PG acetyl CoA phosphoenolpyruvate pyruvate pyruvate NAD LACTATE

16. cytosol Mitochondrie glucose non hypoxique glucose 6P fructose 6P fructose 1,6P glyceraldehyde 3P Cycle de Krebs citrate oxaloacetate 1,3 DPG 3 PG acetyl CoA phosphoenolpyruvate pyruvate pyruvate LACTATE élimination

17. cytosol Mitochondrie glucose Choc septique Activation par: Cathécolamines Réponse inflammatoire glucose 6P fructose 6P fructose 1,6P glyceraldehyde 3P dépassement des capacités oxydatives ou dysfonction mitochondriale Cycle de Krebs citrate oxaloacetate 1,3 DPG 3 PG acetyl CoA phosphoenolpyruvate pyruvate pyruvate Gore et al. Ann Surg 1996 Brealey et al. Lancet 2002 LACTATE Protection?

18. Source d’énergie Gladden et al. PNAS 2001

19. Discussion (2) • chez le volontaire sain: pas de gradient et pas de variation après injection de ouabain. • PtO2 = 36 à 44 mmHg: pas d’hypoxie tissulaire • Donc dans le choc septique: SURPRODUCTION MUSCULAIRE en « AEROBIE » • Muscles = 40% des cellules de l’organisme Sair et al. Crit Care Med 2001

20. Cathécolamines et lactates • Chez volontaires sains: • Adrénaline augmente lactatémie (repos et exercice) • en condition purement aérobie • Si choc septique: • Augmentation endogène +/- exogène • Chez les brulés: • Propanolol baisse la concentration de lactate artériel Clutter et al. J Clin Invest 1980 Mazzeo et al. J Appl Physiol 1989 James et al. Lancet 1999

21. SEPSIS ET CATECHOLAMINES Compartiment "oxydatif" Compartiment "glycolytique" adrénaline glycogène + glycogénolyse AMPc O2 glucose 6-P + ADP 2K pompe Na/K glycolyse 3Na ATP pyruvate lactate lactate mitochondrie Cathécolamines et lactates James et al. Lancet 1999

22. Rôles de la pompe Na K ATPase • Efflux cellulaire de lactate: • Passif • Échange transmembranaire (Cl- ou HCO3-) • Transporteur monocarboxylate B- H+ Transporteur monocarboxylate B- H+ Réduction indirecte de l’activité si présence de ouabain

23. SEPSIS ET CATECHOLAMINES Compartiment "oxydatif" Compartiment "glycolytique" adrénaline glycogène + glycogénolyse AMPc O2 glucose 6-P + ADP 2K pompe Na/K glycolyse 3Na ATP pyruvate lactate lactate mitochondrie Cathécolamines et lactates H+ James et al. Lancet 1999

24. commentaires • Limites: • amines différentes …mais effet b • pO2 tissulaire et non cellulaire • Intérêts: • Utilisation de la microdialyse • Indirectement mise en évidence de la diminution du gradient H+ (dysfonction mitochondriale ?)

25. commentaires • … à méditer: • b-bloquant: lactatémie !!! • Interprétation d’une augmentation des lactates dans les 1er heures de la réanimation ???

26. Conclusion • Muscle squelettique est une source de production de lactate • Glycolyse « aérobie » +++ • Marqueur de sévérité et mortalité • Donc hyperlactatémie ≠ hypoxie tissulaire ne pas surcompenser!!!

27. St Etienne 2005 Essai non randomisé Faible effectif Modification per protocole Analyse multivariée p> 0,05 Résultat non significatif

28. St Etienne 2005 Match retour en décembre à Montpellier…