Monitorowanie niepożądanych działań leków Niepożądane następstwa interakcji leków

1. Monitorowanie niepożądanych działań lekówNiepożądane następstwa interakcji leków Anna Wiela-Hojeńska Katedra i Zakład Farmakologii Klinicznej Akademii Medycznej we Wrocławiu

2. Niepożądane działanie leku (ndl)Adverse Drug Reaction(ADR)(definicja przyjęta przez WHO w 1972 r.)Ustawa z dnia 6 września 2001 r. Prawo farmaceutyczne(zm. 2007, 2011) każde szkodliwe i niezamierzone działanie leku, które występuje podczas stosowania dawek zalecanych u ludzi w celach profilaktycznych, diagnostycznych, terapeutycznych lub dla modyfikacji funkcji fizjologicznych nie można wykluczyć związku przyczynowego między zastosowanym lekiem a powikłaniem

3. Zdarzenie niepożądaneadverse event każda niepożądana reakcja, występująca u pacjenta w czasie lub po leczeniu, niezależnie czy jest uznana za związaną z danym produktem leczniczym, czy nie przyczyną nie musi być (chociaż może) zastosowany lek

4. Niepożądane działanie leku (ndl)Adverse Drug Reaction (ADR)Dyrektywa 2010/84/UE, Rozporządzenie 1235/2010Official Journals, 31.12.2010 szkodliwe i niezamierzone reakcje, które wynikają z błędnego stosowania, stosowania we wskazaniach, które nie zostały potwierdzone (off-label use), reakcje będące konsekwencją stosowania niezgodnego z przeznaczeniem, nadużywania leku, jego przedawkowania

5. Ciężkie niepożądane działanie lekuserious adverse drug reaction zgon pacjenta zagrożenie życia (krwotok śródmózgowy, wstrząs anafilaktyczny) konieczność leczenia szpitalnego lub jego przedłużenie (>24 h) trwały lub znaczny uszczerbek na zdrowiu (upośledzenie zdolności do wykonywania prawidłowych czynności życiowych – FDA) choroba, wada wrodzona, uszkodzenie płodu inne, które lekarz według swojego stanu wiedzy uzna za ciężkie („Current Challenges in Pharmacovigilance: Pragmatic Approach” – Report of CIOMS Working Group V, Geneva 2001)

6. Zgłoszenia ciężkich niepożądanych działań produktów leczniczych dokonuje się nie później niż w terminie 15dni od uzyskania informacji

7. Czy reakcjaciężka = poważna?NIE!

8. Poważne niepożądane działanie lekusevere adverse drug reaction  określa stopień nasilenia reakcji  reakcja łagodna, o średnim stopniu nasilenia, o dużym nasileniu nasilenie reakcji może decydować o tym czy jest ona ciężka

9. Niespodziewane niepożądane działanie lekuunexpected adverse reaction każde działanie niepożądane, którego charakter lub stopień nasilenia nie jest zgodny z informacjami zawartymi w: - Charakterystyce Produktu Leczniczego (Summary of Product Characteristics, SPC) - zatwierdzonych drukach informacyjnych dla produktów leczniczych dopuszczonych do obrotu - Broszurze Badacza dla produktów leczniczych nie dopuszczonych do obrotu

10. Niepożądane działania leków typu A(drug actions) reakcje zależne od właściwości farmakologicznych leku, podanej dawki, obserwowane w czasie prowadzenia badań klinicznych, możliwe do przewidzenia - hipotonia po zastosowaniu dużej dawki inhibitora konwertazy angiotensyny - hipoglikemia podczas terapii lekami przeciwcukrzycowymi - ototoksyczność antybiotyków aminoglikozydowych (zwłaszcza: streptomycyny, kanamycyny, neomycyny, amikacyny, gentamycyny, tobramycyny) - uszkodzenie wątroby związane z terapią paracetamolem

11. Niepożądane działania leków typuA Rozbieżność pomiędzy zakładanym a uzyskanym efektem leczenia farmakologicznego  Pierwotne i wtórne powikłania terapii związane z farmakologicznym działaniem leku IKA – przewlekły, męczący, suchy kaszel, uczucie podrażnienia w gardle, zmiana barwy głosu stymulacja przez bradykininę syntezy metabolitów kaskady kwasu arachidonowego, nasilenie syntezy NO; skutkiem działania prostaglandyn i NO jest stan zapalny, wywołujący kaszel Interakcje • lek – lek • lek – pożywienie • lek – używki • lek – badania laboratoryjne

12. Niepożądana interakcja leków terapeutycznie niepożądane działanie, które może wystąpić podczas równoczesnego zastosowania u chorego dwu lub więcej leków, polegające na osłabieniulub nasileniudziałania, na pojawieniu się objawów toksycznych, lub jakościowo odmiennego od spodziewanego działania farmakologicznego.

13. Kryteria klinicznego znaczenia interakcji niebezpieczeństwo następstw interakcji – np. wzajemne wypieranie się z połączeń z białkami dwu leków o dużej rozpiętości terapeutycznej rzadko prowadzi do niebezpiecznych następstw, natomiast to samo zjawisko obserwowane w przypadku leków o małym współczynniku terapeutycznym posiada duże znaczenie kliniczne (warfaryna wiąże się z białkami w 97%, wyparcie z połączeń z białkami zaledwie 3% leku zwiększa dwukrotnie siłę jego działania),

14. Kryteria klinicznego znaczenia interakcji c.d. stopień udokumentowania określonej interakcji w materiale klinicznym– ważne jest, czy określona interakcja została potwierdzona u chorych, częstość, z jaką spotyka siędaną interakcję w określonej populacji chorych (czynnik bardzo użyteczny prognostycznie),

15. Kryteria klinicznego znaczenia interakcji c.d. częstość występowania i stopień udokumentowania interakcji– czynnik zależny przede wszystkim od częstości, z jaką określona kombinacja leków jest stosowana w praktyce lekarskiej.

16. Ryzyko wystąpienia niepożądanych interakcji zwiększa polifarmakoterapia– liczba niepożądanych interakcji wzrasta proporcjonalnie do liczby leków zapisywanych jednemu choremu (4 lub 5 leków równocześnie). w przypadku jednoczesnego stosowania > 5 leków liczba interakcji wzrasta ponadproporcjonalnie!!!!!!!

17. Czynniki ryzyka najczęściej zwiększające możliwość wystąpienia niepożądanych interakcji c.d. stosowanie leków silnie działających, o wąskim współczynniku terapeutycznym orazleków określonych jako substancje potencjalnie stwarzające największe niebezpieczeństwo wystąpienia interakcji,

18. Czynniki ryzyka najczęściej zwiększające możliwość wystąpienia niepożądanych interakcjic.d. stosowanie leków o nieliniowej kinetyce np. teofilina, fenytoina, współistnienie innych chorób, zwłaszcza upośledzających czynność narządów eliminujących leki – jak wątroba i/lub nerki,

19. Czynniki ryzykanajczęściej zwiększające możliwość wystąpienia niepożądanych interakcjic.d. starszylubbardzo młody wiek chorych i związane z tym fizjologiczne odmienności czynności układu krążenia, ośrodkowego układu nerwowego, wątroby, nerek; najbardziej narażone na niepożądane interakcje są osoby starsze, cierpiące na wiele schorzeń, zażywające w związku z tym wiele leków równocześnie,

20. Czynniki ryzyka najczęściej zwiększające możliwość wystąpienia niepożądanych interakcjic.d. leczenie chorych przez kilku lekarzy i brak dokładnie zebranego wywiadu dotyczącego poprzednio stosowanych leków, zażywanie środków antykoncepcyjnych,

21. Interakcje doustnych środków antykoncepcyjnych(A) z równocześnie stosowanymi lekami (B)

22. Interakcje doustnych środków antykoncepcyjnych(A) z równocześnie stosowanymi lekami (B)

23. Interakcjedoustnych środków antykoncepcyjnych(A) z równocześnie stosowanymi lekami (B)

24. Interakcjedoustnych środków antykoncepcyjnych(A) z równocześnie stosowanymi lekami (B)

25. Mechanizmy odpowiedzialne za osłabienie siły działania farmakologicznego leku farmakodynamiczny antagonizm,  utrudnienie wchłaniania (zmniejszenie dostępności biologicznej),  nasilenie procesów metabolizmu,  zwiększenie wydalania.

26. Zwiększenie siły działania farmakologicznego leku może być spowodowane przez:  farmakodynamiczny synergizm,  wypieranie leków z połączeń z białkami,  zahamowanie procesów metabolizmu,  zmniejszenie wydalania.

27. Fazy wzajemnego oddziaływania leków Interakcje w fazie farmaceutycznej- są to niezgodności fizyczne i/lub chemiczne, występują one poza organizmem chorego, podczas przygotowywania i przechowywania leków.

28. Fazy wzajemnego oddziaływania leków c.d. Interakcje w fazie farmakodynamicznej polegają na zmianie czasu, siły, zakresu działania jednego leku pod wpływem działania farmakodynamicznego drugiego, równocześnie zastosowanego leku.

29. Fazy wzajemnego oddziaływania leków c.d. Interakcje w fazie farmakokinetycznej dotyczą wpływu jednego leku na losy drugiego leku w organizmie na etapie wchłaniania, transportu przez błony biologiczne, dystrybucji – w tym wiązania z białkami krwi, biotransformacji i wydalania.

30. Interakcje wpływające na wchłanianie leków po podaniu doustnym  zmiana pH treści żołądkowo-jelitowej,  absorpcja, chelatowanie, tworzenie kompleksów, zespół złego wchłaniania,  zmiany motoryki przewodu pokarmowego,  hamowanie aktywności enzymów CYP3A cytochromu P450 odpowiedzialnych za metabolizm pierwszego przejścia w ścianie jelita.

31. Interakcje na etapie wiązania leków z białkami krwi Leki o dużym powinowactwie do białek krwi, tzw. „wypieracze" –substancje o oddziaływaniu kwaśnym– kwas acetylosalicylowy, ibuprofen, diklofenak, fenylbutazon, niektóre sulfonamidy, wodzian chloralu, kwas trichlorooctowy, klofibrat, kwas etakrynowy, chinidyna, werapamil, amiodaron.

32. allopurynol, amiodaron, chinidyna, chloramfenikol, cymetydyna, cyprofloksacyna, diltiazem, disulfiram, enoksacyna, erytromycyna, fenylbutazon, flukonazol, - fluoksetyna, izoniazyd, indynawir ketokonazol, klarytromycyna, omeprazol, metronidazol, rytonawir, sulfinpirazon werapamil, alkohol spożywany jednorazowo w dużej ilości, sok grejpfrutowy. Interakcje zmieniające metabolizm leków, substancje hamujące metabolizm innych leków, tzw. „inhibitory enzymatyczne”:

33. Interakcje zmieniające metabolizm leków, substancje nasilające metabolizm innych leków, tzw. „induktory enzymatyczne”: pochodne kwasu barbiturowego, zwłaszcza fenobarbital,  aminoglutetimid,  karbamazepina,  fenytoina,  ryfampicyna,  gryzeofulwina,  preparaty dziurawca, alkoholprzewleklenadużywany, węglowodoryzawarte w dymiepapierosów.

34. Interakcje na etapie wydalania leków  zmiany pH moczu,  zmiany aktywnego transportu przez cewki nerkowe,  zmiany nerkowego przepływu krwi.

35. Leki nasilające gastrotoksyczność NLPZ  równoczesne stosowanie 2 lub większej liczby NLPZ – błąd, brak synergizmu terapeutycznego, synergizm działań niepożądanych glikokortykosteroidy bifosfoniany stosowane doustnie  doustne leki przeciwzakrzepowe – wzrost ryzyka krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny spironolakton

36. Optymalizacja terapii niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi nie łączyć NLPZ ! znacząco zwiększa się ryzyko uszkodzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego, wątroby, nerek

37. Optymalizacja terapii niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi dobór leku dostosować do potrzeb chorego, uwzględniając dobowy rytm dolegliwości  chorzy na reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów cierpią najbardziej w nocy i nad ranem  chorzy na chorobę zwyrodnieniową stawów cierpią najbardziej w godzinach popołudniowych i wieczornych

38. Optymalizacja terapii niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi  wybierać leki o krótkim biologicznym okresie półtrwania, gdyż utrzymują one dłużej większe stężenia w jamie stawowej niż w surowicy, dawkowanie ich może być rzadsze, terapia bezpieczniejsza  pamiętać, że zwiększenie dawki NLPZ nie powoduje nasilenia działania przeciwbólowego (efekt pułapowy)

39. Optymalizacja terapii niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi  pamiętać o możliwości powikłań dotyczących zwłaszcza przewodu pokarmowego, nerek, u osób starszych NLPZ nasilają objawy niewydolności krążenia  zaleca się na 1-2 tyg. przed planowanym zabiegiem chirurgicznym zaprzestać stosowania kwasu salicylowego, pozostałe NLPZ na okres 5 razy dłuższy od ich t0,5  wartość klirensu kreatyniny<30 ml/min stanowi przeciwwskazanie do stosowania NLPZ  pamiętać o dużym ryzyku wystąpienia niepożądanych interakcji podczas równoczesnego stosowania NLPZ z innymi lekami

40. Grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia niepożądanych interakcji NLPZ osobystarsze osoby cierpiące z powoduniewydolności wątroby i nerek osoby zzaburzeniami metabolicznymi(niedoczynnośćtarczycy) ciężko chorzy(niewydolność krążenia, zapalenie płuc) chorzy z zaostrzeniem chorób, takich jak:zaburzenia rytmu serca, padaczka, cukrzyca, astma pacjenci cierpiący z powoduprzewlekłych schorzeń, wymagający długotrwałej farmakoterapii osoby o genetycznie uwarunkowanej zmniejszonej aktywności izoenzymuCYP2C9,odpowiedzialnego zametabolizm diklofenaku, ibuprofenu, naproksenu, piroksykamu, celekoksybu

41. simwastatyna, lowastatyna, atorwastatyna (substraty izoenzymu CYP3A4) + flukonazol, ketokonazol, itrakonazol, werapamil, diltiazem, amiodaron, klarytromycyna, erytromycyna, cyklosporyna (inhibitory aktywności izoenzymu CYP3A4) = wzrost ryzyka wystąpienia miopatii, rabdomiolizy bezpieczne: fluwastatyna, prawastatyna

42. Niepożądane działania leków typuB (bizarre, patient reactions) reakcje niezależne od zastosowanej dawki leku, zagrażające życiu chorego (reakcje alergiczne i pseudoalergiczne) - reakcja anafilaktyczna + pseudoalergiczny „zespół czerwonego człowieka” związany z terapią wankomycyną

43. Niepożądane działania leków typuC (not true drug reactions, chronic use) reakcje obserwowane z większą częstością u osób poddanych terapii danym lekiem, ale dla konkretnego pacjenta trudno wykazać czy zastosowany lek był przyczyną ich wystąpienia - choroba zakrzepowa u kobiet stosujących doustne środki antykoncepcyjne (chronic use) - reakcje zależne od przewlekłego stosowania leku • osteoporoza związana z długotrwałym stosowaniem glikokortykosteroidów • lipodystrofia podskórnej tkanki tłuszczowej po insulinie - uzależnienie od opioidowych leków przeciwbólowych - tolerancja na stosowanie leków przeczyszczających, prowadząca do ich nadużywania

44. Niepożądane działania leków typD (retarded actions, delayed)-reakcje ujawniające się po długim czasie od zastosowania leku, tzw. reakcje opóźnione - kardiotoksyczność antybiotyków antracyklinowych - późne dyskinezy po neuroleptykach typE (end of use)–reakcje wywołane odstawieniem leku - nasilenie objawów choroby niedokrwiennej serca po nagłym przerwaniu terapii beta-adrenolitykiem typF (failure of therapy)-brak skuteczności terapii(głównie z powodu oporności)

45. Stosowanie leków „off label” inna: jednostka chorobowa dawka droga podania (np. doustnie postać przeznaczoną do iniekcji) forma leku (np. z tabletki sporządzenie zawiesiny celem podania noworodkowi) populacja (np. podanie dziecku leku przeznaczonego do stosowania u dorosłych)

46. Kiedy można stosować leki poza zarejestrowanymi wskazaniami? istnieje dowód naukowy dotyczący skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku wyprzedzający jego rejestrację  lek znajduje się w zaleceniach towarzystw naukowych  w przypadku ciężkiej choroby zagrażającej życiu  w sytuacji gdy nie jest dostępne leczenie alternatywne lub jest ono nieskuteczne

47. Kiedy można stosować leki poza zarejestrowanymi wskazaniami?  po uzyskaniu pisemnej, świadomej zgody pacjenta na rozpoczęcie leczenia  poinformowaniu pacjenta o ewentualnych negatywnych konsekwencjach i potencjalnych korzyściach  prowadzeniu monitorowania stanu zdrowia pacjenta

48. Nadzór nad bezpieczenstwem farmakoterapiiPharmacovigilance aktywne monitorowanie i raportowanie ndl wykrywanie oraz identyfikacja ndl, w tym niepożądanych interakcji, wykrywanie wzrostu częstości ich występowania określanie czynników ryzyka i mechanizmów wystąpienia ndl  ocena zagrożeń i korzyści wynikających ze stosowania leku wdrażanie działań prewencyjnych, przekazywanie nowych informacji pracownikom służby zdrowia i pacjentom

49. Co powinien zawierać raport o niepożądanym działaniu leku?  dane o produkcie leczniczym, który podejrzewa się o wywołanie ndl (ważna jest informacja o drodze podania)  dane o reakcji niepożądanej (diagnoza, ocena reakcji i jej wynik)  dane pacjenta (wiek, płeć, masa ciała, inicjały imienia i nazwiska)  dane osoby zgłaszającej (imię, nazwisko, pełny adres, numer telefonu)