TUMOR NEUROENDOCRINO DE MAMA, HALLAZGOS MAMOGRÁFICOS Y ECOGRÁFICOS

1. Drs. Tania de la Espriella, Sandra Mechó, Xavier Salvador, Anna Soldevila, Rafael Salvador Departamento de Radiología Hospital Valld´Hebron Materno-Infantil Barcelona TUMOR NEUROENDOCRINO DE MAMA, HALLAZGOS MAMOGRÁFICOS Y ECOGRÁFICOS

2. Objetivos • Revisar los hallazgos radiológicos y ecográficos del tumor neuroendocrino de mama • Clarificar las diferentes nomenclaturas asignadas a esta entidad poco común, tumor células pequeñas, mucinoso, etc • Clarificar los signos específicos para asegurar el diagnóstico del tumor neuroendocrino primario de mama

3. Revisión • El tumor neuroendocrino es un tumor que se ha descrito habitualmente en pulmón y tracto digestivo, sin embargo, en mama no se han descrito por imagen más de doce casos en la literatura • Su frecuencia en mama corresponde a un 2-5% de los carcinomas en dicha localización • Por su baja frecuencia constituye una entidad cuyas características radiológicas no son bien conocidas • Hemos hecho una revisión de doce casos de la literatura y cinco nuevos casos de nuestro departamento para describir sus hallazgos mamográficos y ecográficos característicos

4. Definición • El tumor neuroendocrino (NE) de mama o también llamado carcinoma de mama con diferenciación neuroendocrina es una entidad rara • La OMS lo define como un grupo de tumores de características morfológicas similares a los encontrados en tracto gastrointestinal y pulmonar, que expresan marcadores NE en más del 50% de la población celular • Se cree que los tumores de mama con características NE no surgen de células endocrinas preexistentes, muchos lo consideran un tumor metaplásico

5. Historia • Wade et al . En 1983 describe el primer caso de tumor NE en mama • Papotti en 1989 propone 7 tipos histológicos de tumor NE • Maluf en 1991 y Paties en 1996, añaden 2 subtipos más de tumores neuroendocrinos • Sapino en el año 2000 reduce el número a cinco subtipos • La OMS en 2003 clasifica en cuatro subtipos el tumor NE

6. Clasificación de la OMS 2003 • Tumores NE de mama:

7. Población NUESTRAS PACIENTES LITERATURA (datos proporcionados en 9 casos) • Doce pacientes con edades entre 34y 71 años • Media de edad 49.4 años • Cinco pacientes con edades entre 49 y 79 años • Media de 62.8 años ♦ Media ♦Media

8. Clínica NUESTRAS PACIENTES LITERATURA • Nódulo palpable 9 pacientes • No palpable 3 pacientes • Nódulo palpable 3 pacientes • No palpable 2 pacientes

9. Antecedentes • Antecedente materno, 8.3% • Carcinoma mamario previo, 16.6% • Traumatismo mamario, 8.3% • Tumor carcinoide ovárico, 8.3% • Sin antecedentes, 66.6% NUESTRAS PACIENTES LITERATURA • Antecedente de cáncer materno el 40% de las pacientes • Mastopatía fibroquística 40% • Carcinoma mamario previo, tipo Ca. Ductal infiltrante 20% • Sin antecedentes 20%

10. Indicación del estudio NUESTRA SERIE LITERATURA • Screening 8.3% • Seguimiento oncológico 16% • Tumor palpable 75% • Screening 40% • Tumor palpable 60%

11. Características mamográficas • Se practicaron mamografías de ambas mamas en 5 pacientes, en proyecciones • craneo-caudal • mediolateral oblicua • Se estudiaron las siguientes características: • Localización • Densidad • Morfología • Márgenes • Tamaño • Calcificaciones

12. Hallazgos • Nódulo denso en 5/5 100% • Morfología • Irregular 4/4 (80%) • Circular 1/5 (20%) Fig 1. Mamografía MLO mama D, nódulo irregular en CSI. A B Fig 2. A)Mamografía CC mama I, nódulo circular en surco inframamario. B)MLO focalizada

13. Hallazgos • Márgenes • Polilobulados 2/5 (40%) • Espiculados 1/5 (20%) • Microlobulados 1/5 (20%) • Mal definido 1/5 (20%) Fig. 1 Mamografía CC mama I. Nódulo polilobulado en área retroareolar externa. Fig. 2 Mamografía MLO mama I. Nódulo espiculado en CSI. Fig. 3Mamografía MLO mama I. Nódulo microlobulado en surco inframamario. Fig. 4Mamografía MLO mama I. Nódulo mal definido en CSE.

14. Hallazgos Mamografía MLO mama I. Nódulo de 30x15 mm en CSE. • Las medidas de las lesiones estaban comprendidas entre 7 y 30 mm. Con una media de 21.3mm • Sólo una paciente presentó calcificaciones Mamografía MLO mama I. Nódulo espiculado con microcalcificaciones.

15. Hallazgos mamográficos en la literatura No en todas las publicaciones se indican las mismas características valoradas por nosotros. • Nódulo denso 8/12 (66%) • Morfología • Irregular 2/12 (16%) • Circular 5/12 (42%) • Márgenes • Espiculado 3/12 (25%) • Microlobulado 2/12 (16%) • Multilobulado 1/12 (8.3%) • Lobulado 3/12 (25%) • El tamaño oscilaba 10-50 mm (media, 24.7 mm) • Calcificaciones se describen en 1 caso, 8.3% • Debido a tratarse de unas mamas densas la exploración fue novalorable en una ocasión

16. Comparación NUESTRA SERIE LITERATURA • Nódulo denso • Morfología irregular • Margen polilobulado • Nódulo denso • Morfología circular • Margen espiculado o lobulado Mamografía CC y MLO de los 2 casos de nuestra serie que han presentado las características más comunes a todos los descritos en la literatura.

17. Características ecográficas • Estudiamos las siguientes características ecográficas: • Ecogenicidad • Morfología • Márgenes • Comportamiento acústico posterior • Tamaño

18. Hallazgos • Acústica posterior • Sombra acústica posterior (25%) • Refuerzo acústico posterior (25%) • El tamaño osciló 9.5-40mm • Lesión hipoecoica y heterogénea (100%), con tabiques internos (25%) • Morfologíanodular (100%) • Márgenespolilobulados (100%)

19. Fig. 1 Reconstrucción tridimensional. En área retoareolar externa izq. se identifica lesión hipoecoica con tabiques internos. Fig. 2 Ecografía. Lesión hipoecogénica en UCSMI, con márgenes polilobulados. Fig. 4Ecografía. Lesión hipoecogénica, heterogénea, polilobulada, con refuerzo acústico posterior. Fig. 3Ecografía. Lesión hipoecogénica, heterogénea, polilobulada, con sombra acústica posterior.

20. Hallazgos ecográficos en la literatura En total se identificaron 18 nódulos por darse casos de multicéntricos y multifocales. No en todos los estudios publicados se describen las mismas características valoradas por nosotros. • Ecogenicidad • Hipoecoico 13/18 (72%) • Heterogéneo 3/18 (16%) • Homogéneo 10/18 (55%) • Morfología • Irregular 12/18 (16%) • Circular 5/18 (42%) • Márgenes • Microlobulados 3/18 (16%) • El tamaño oscilaba 4-40 mm (media, 15 mm) • Acústica posterior • Refuerzo acústico posterior 7/18 (38%) • Sombra acústica posterior 1/18 (5.5%)

21. Comparación NUESTRA SERIE LITERATURA • Hipoecoicos y heterogéneos • Morfología nodular • Márgenes polilobulados • Refuerzo acústico posterior o sombra acústica posterior • Hipoecoicos y heterogéneos • Morfología irregular • Márgenmicrolobulado • Refuerzo acústico posterior Ecografía que muestra un caso de nuestra serie con las características más comunes a todos los descritos en la literatura.

22. Anatomía patológica EEl estudio anátomo-patológico prequirúrgico de nuestras pacientes se realizó a partir de muestras obtenidas mediante core biopsia guiada ,por estereotaxia en un caso y por ecografía en cuatro pacientes. Una vez extraída la muestra el estudio se inicia mediante la definición histológica de la muestra, ante la sospecha de extirpe NE se lleva a cabo inmunohistoquímica Figura.CORE BIOPSIA guiada por ecografía de nódulo hipoecogénico, heterogéneo,polilobulado.

23. Histología • Los tumores neuroendocrinos, excepto de célula pequeña, se caracterizan por: • Láminas sólidas de células con tendencia nuclear de empalizada en su periferia • Estructuras insulares separadas por estroma fibrovascular • Diferenciación mucinosa • Núcleo pequeño • Citoplasma granulado

24. Tumor NE con patrón carcinoide atípico. Estudio HE. Estructuras insulares separadas por estroma fibrovascular. Láminas de células con citoplasma granulado.

25. En el carcinoma de células de avena se encuentran las células pequeñas hipercromáticas con citoplasma pobre y patrón de crecimiento infiltrativo. Carcinoma de célula pequeña. Estudio HE. Se evidencia la importante infiltración celular del tejido mamario. Carcinoma de célula pequeña. Estudio HE. Invasión vascular por células malignas.

26. Inmunohistoquímica • Ante el reconocimiento de los hallazgos histológicos, se deben realizar otras pruebas anátomo-patológicas para la confirmación del tumor NE. • La inmunohistoquímica estudia la expresión de marcadores neuroendocrinos por las células tumorales, y asimismo la expresión de receptores hormonales. • Marcadores específicos de diferenciación NE: • Cromogranina A o B • Sinaptofisina • Receptores hormonales: • Estrógenos (poco habituales) • Progesterona

27. Fig 1. A B Figura 1. Tumor NE patrón sólido. A) Inmunohistoquímica positiva para cromogranina B donde se identifica una expresión en más del 50% de las células. B) Inmunohistoquímica positiva para sinaptofisina. Fig 2. A B Figura 2. Tumor NE patrón carcinoide atípico. A)Inmunohistoquímica positiva para cromogranina B. B)Inmunohistoquímica positiva para sinaptofisina.

28. Ultraestructura • Esta técnica se caracteriza por identificar la presencia de gránulos neurosecretores. • Es de gran utilidad en el diagnóstico de carcinomas de células pequeñas, porque al tratarse de tumores mal diferenciados el patrón de expresión de marcadores NE es variable incluso llegando a ser negativo. La única forma de asegurar la presencia de gránulos es mediante su visualización directa.

29. Resultados de nuestra serie BIOPSIAS PREOPERATORIAS ESTUDIOS POSTOPERATORIOS • Carcinoma ductal infiltrante con patrón neuroendocrino en 2/5 pacientes • Tejido fibroadiposo y fibrosis colagenizada 1/5 pacientes • Ca. ductal infiltrante con patrón de célula pequeña 1/5 pacientes • Ca. ductal infiltrante sin diferenciación NE 1/5 • Carcinoma con patrón NE sólido + componente intraductal (microcalcificaciones) • Carcinoma ductal infiltrante con patrón NE carcinoide atípico • Carcinoma infiltrante con patrón NE sólido • Carcinoma de células pequeñas • Carcinoma infiltrante con patrón NE sólido

30. Diagnóstico diferencial por imagen y estudio patológico • Metástasis de tumores de células pequeñas. • Linfoma no Hodgkin • Carcinoma lobular • Melanoma Hay 2 características que confirman el origen mamario primario y descartan su posible naturaleza secundaria: - Componente in situ en el estudio histológico - Estudios radiológicos que descarten lesión primaria en otra localización (pulmón, gastrointestinal…)

31. Manejo-tratamiento • Tumores NE (no células pequeñas) • El protocolo de acción sobre esta entidad y el tumor de células pequeñas está todavía por consensuarse debido a su poca incidencia. En la actualidad se utiliza el mismo protocolo de acción que en el resto de tumores mamarias. Utilizándose también los mismo quimioterápicos • Tumor de células pequeñas • El mismo tratamiento utilizado para Carcinoma NE de pulmón, con los quimioterápicos: Cisplatino y VP- 16

32. Pronóstico • El carcinoma NE de mama (no de célula pequeña) no difiere de otros tumores primarios de mama en cuanto a pronóstico se refiere • Los parámetros más importantes son Tamaño Grado histológico • Respecto al tumor NE de célula pequeña es un tumor muy agresivo, sin embargo el pronóstico mejora si: Se encuentra en estadio temprano Es de pequeño tamaño No hay afectación ganglionar

33. Seguimiento de nuestra serie • La mayoría de los casos de nuestras serie no han presentado recidiva (3/5) de la enfermedad. • En dos casos hubo recidiva tumoral • En el lugar de la tumorectomía con metástasis pulmonar • En la pared costal • Una paciente presentó 1 año y medio más tarde CDI en mama contralateral

34. Conclusión • Algunos hallazgos radiológicos pueden conducir al diagnóstico del tumor neuroendocrino de mama: Nódulos densos de márgenes lobulados y ausencia de microcalcificaciones en la mamografía. Nódulos hipoecogénicos de margen polilobulado y en ocasiones refuerzo acústico posterior en la ecografía. • El radiólogo, ante los hallazgos sospechosos debe alertar al anátomo-patólogo sobre la necesidad de realizar pruebas específicas. • El diagnóstico en estadíos tempranos es fundamental debido a que se trata de un factor de buen pronóstico.

35. Bibliografía Mariscal A, Balliu E, Díaz R, Casas JD, Gallart AM. Primary oat cell carcinoma of the breast: Imaging features. AJR 2004; 183: 1169-1171. Günhan-Bilgen I, Zekioglu O, Ustün EE, Memis A, Erhan Y. Neuroendocrine differentiated breast carcinoma: imaging features correlated with clinical and histopathological findings. Eur Radiol 2003; 13: 788-793. Jochems L, Tjalma WAA, Primary small cell neuroendocrine tumour of the breast. European journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology 2004; 115: 231-233. Yamasaki T, Shimazaki H, Aida S et al. Primary small cell (oat cell) carcinoma of the breast: report of a case and review of the literature. Pathology international 2000; 50: 914-918. Wade PM, Mills SE, Read M, Cloud W, Lambert MJ, Smith RE. Small cell neuroendocrine (oat cell) carcinoma of the breast. Cancer 1983; 52: 121-125. Valdes EK, Feldman SM, Krassilnik N. Neuroendocrine tumor of the breast. Am Surg 2006; 72 (2): 185-187.