IMPACT DES TRANSPORTEURS AU NIVEAU DE LA DISTRIBUTION C É R É BRALE DES M É DICAMENTS

1. IMPACT DES TRANSPORTEURS AU NIVEAU DE LA DISTRIBUTION CÉRÉBRALE DES MÉDICAMENTS Fanchon BOURASSET, Salvatore CISTERNINO et Jean-Michel SCHERRMANN GMP2004

2. P-gp, mrp1 P-gp, mrp1 P-gp MRP1 P-gp ABCG2 oatp2 ? MRP1 MRP2 ? P-gp? oatp1 OAT3 ? oat1 oatp14 Oatp14? oatp2 oat3 MCT GLUT-1 SYST L INTERFACES CEREBRALES ET TRANSPORTEURS S A N G BHE EPENDYME BHL LECC L C R S A N G LICC GMP2004

3. 5 mg/kg, SC PM (Da) Log P Morphine M6G M6G 447,5 -2,4 Morphine 285,4 -0,2 10 mg/kg, SC M6G Morphine Stain et al., JPET, 1995 Impact des transporteurs sur la neurocinétique de la morphine et de son métabolite actif, M6G. • Contradiction entre: • le niveau de passage des deux opiacés « prédit » par leur degré de lipophilie • l’effet analgésique prolongé du M6G par rapport à la morphine GMP2004

4. Hypothèses posées dans la littérature • Différence d’affinité pour les récepteurs µ Affinité pour les récepteurs µ équivalente ou supérieure pour la morphine (Christensen et al, 1987, Abbott et al., 1988, Paul et al., 1989) • Action sur des sous-types de récepteurs µ différents : controverse (Rossi et al. 1997 / Osborne et al. 2000) GMP2004

5. Autres hypothèses Différences pharmacodynamiques liées à des différences en terme de neuropharmacocinétique Rôle de transporteurs au niveau des différentes interfaces cérébrales. GMP2004

6. MORPHINE: Passage de la BHE(Cisternino et al., Pharm res, 2001) Perfusion cérébrale in situ chez des souris compétentes ou déficientes en P-gp : Morphine est partiellement effluée par la P-gp du cerveau vers le sang au niveau de la BHE. GMP2004

7. M6G : Passage de la BHE Bourasset et al., J Neurochem, 2003 • Le M6G est au contraire transporté du sang vers le cerveau au niveau de la BHE par au moins deux transporteurs : • GLUT-1 • Transporteurs sensibles à la digoxine et au PSC833, pouvant appartenir à la famille des Oatps. • La P-gp ne modifie pas le transport du M6G au niveau de la BHE GMP2004

8. Morphine et M6G : distribution intracérébrale Etude des pharmacocinétiques plasmatique et cérébrales de la morphine et du M6G après leur administration SC chez le rat (10 mg/kg): Stain-Texier et al., Br J Pharmacol, 1999 : GMP2004

9. Morphine et M6G : distribution intracérébrale Accumulation intracellulaire de morphine Accumulation extracellulaire de M6G GMP2004

10. Morphine et M6G : distribution intracérébrale et transporteurs MICRODIALYSE CÉRÉBRALE HORIZONTALE CHEZ LE RAT Rétrodialyse : Morphine et M6G perfusés à débit et concentration constants dans la sonde de microdialyse. GMP2004

11. Morphine, M6G probénécide BHE EPENDYME BHL LECC X X L C R X S A N G S A N G LICC X X X X X X GMP2004

12. Cin - Cout Id = Cin III- Morphine et M6G : distribution intracérébrale et transporteurs • Mesure de leur indice de distribution depuis le LECC vers les espaces liquidiens adjacents (LICC, LCR, sang), avec et sans probénécide. - Mesure des concentrations de morphine et de M6G dans le plasma et LCR, 30’ après l’ajout de probénécide. GMP2004

13. III- Morphine et M6G : distribution intracérébrale et transporteurs GMP2004

14. distribution intracérébrale et transporteurs • Morphine: • Transporteur sensible au probénécide qui permet sa distribution à partir du LECC. • Cplasma et CLCR non modifiées après ajout du probénécide • Interface concernée par le transporteur = LECC/LICC • M6G: • Transporteur faiblement sensible au probénécide qui bloque sa distribution à partir du LECC. • Cplasma et CLCR augmentées après ajout du probénécide • Interfaces concernées par le transporteur • = LECC/LCR et BHE GMP2004

15. Mécanismes de transport à chaque interface Modélisations pharmacocinétiques Œ Ž Barrière cerveau/LCR: Ependyme, Pie Mère Barrière Hémato-encéphalique - -  Barrière Hémato- Liquidienne : Plexus Choroïde, Membrane Arachnoïdienne  Membranes des cellules neuronales et gliales LIQUIDE CEPHALO-RACHIDIEN (LCR) V3, X3 K13 voie SC  K43 Ž K34 Ka COMPARTIMENT K31 X2 TISSU CEREBRAL CENTRAL Vm1, Km1 K14 K45 V , X1 Liquide Liquide 1 extracellulaire intracellulaire Œ  V4, X4 V5, X5 Vm1, Km1 K41 K54 K 10 GMP2004

16. M6G MORPHINE LCR, X4, V4 LCR, X4, V4 LECC LICC LECC X3, V3 Mécanismes de transport à chaque interfaceModélisations pharmacocinétiques Modèle 3 : GMP2004

17. Modélisations pharmacocinétiques 1- Morphine Modèle 1 : tout ordre 1 Modèle 2 : transporteur à la BHE Modèle 3 : transporteurs à la BHEet à l’interface LECC/LICC GMP2004

18. Modélisations pharmacocinétiques 2- M6G Modèle 1 : tout ordre 1 Modèle 2 : transporteur à la BHE Modèle 3 : transporteurs à la BHEet à l’interface LECC/LCR GMP2004

19. M6G Morphine Conclusion sur la neuropharmacocinétique de la morphine et du M6G M6G Morphine GMP2004

20. Conclusion : partition cérébrale CLin LECC SANG CL CLout • AUCplasma = AUCLECC : Equilibre, pas de transporteurs mais passage de la BHE par diffusion • AUCplasma > AUCLECC : Pas d’équilibre : transporteurs d’efflux limitent la pénétration cérébrale GMP2004

21. Tissu cérébral SANG Membranes des cellules neuronales et gliales LECC LICC BHE Ependyme Pie mère BHL Colchicine « P » Morphine VPA M6G LCR AUC LECC/plasma 0,067 0,3 0,51 0,56 0,03 AUC cerv tot/plasma 1,2 0,72 0,5 0,05 6,7 4 2,8 0,008 AUC LICC/LECC 10 Conclusion : partition cérébrale et transporteurs « P » M6G Morphine Colchicine Acide valproïque GMP2004

22. CONCLUSION GÉNÉRALE • Passage cérébral dépend à la fois des caractéristiques physicochimiques des molécules et de leur prise en charge par des transporteurs membranaires. Importance d’évaluer leur implication précocément dans le développement pharmaceutique. • Neuropharmacocinétique des médicaments ne se limite pas à l’équilibre LECC/plasma, ni à l’étude cerveau total/plasma Partition LECC/LICC/LCR • Aide apportée par la microdialyse cérébrale et l’application de modèles pharmacocinétiques dans ces évaluations GMP2004

23. REMERCIEMENTS Jean-Michel SCHERRMANN Claire MERCIER Salvatore CISTERNINO GMP2004