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再生障碍性贫血 aplastic anemia ， AA

再生障碍性贫血 aplastic anemia ， AA. 同济大学附属同济医院血液科 熊红. 历史. 1888年： Ehrlich 首先报道一青年女性，严重贫血、白细胞减少、发热、牙龈溃疡和月经过多。死检骨髓为黄色脂肪髓。 1904年： Chauffard 提出 AA 的名称。 1934年：认识 AA 是一种独立的疾病。. 【 定义 】 是指由于获得性骨髓功能衰竭， 造成全血细胞减少的一种疾病。 【 发病 】 国内 0.74/10 万，多于西方国家， 以中青年多见。. 病因. 化学因素 药物：与剂量有关（如各种抗癌药物）

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再生障碍性贫血 aplastic anemia ， AA

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Presentation Transcript

  1. 再生障碍性贫血aplastic anemia，AA 同济大学附属同济医院血液科 熊红

  2. 历史 • 1888年：Ehrlich首先报道一青年女性，严重贫血、白细胞减少、发热、牙龈溃疡和月经过多。死检骨髓为黄色脂肪髓。 • 1904年：Chauffard提出AA的名称。 • 1934年：认识AA是一种独立的疾病。

  3. 【定义】是指由于获得性骨髓功能衰竭，造成全血细胞减少的一种疾病。【定义】是指由于获得性骨髓功能衰竭，造成全血细胞减少的一种疾病。 【发病】国内0.74/10万，多于西方国家，以中青年多见。

  4. 病因 • 化学因素 药物：与剂量有关（如各种抗癌药物） 与剂量无关（氯霉素、保泰松等） 化学毒物：苯、砷、染发剂等 • 物理因素：各种电离辐射，如X射线、γ射线 • 生物因素：多种病毒感染，如肝炎相关性再障（HAAA）

  5. 发病机制

  6. 1.造血干细胞缺陷： CD34+细胞及长期培养起始细胞（LTCIC）明显减少或缺如 2.异常免疫反应损伤造血干（祖）细胞： 部分的AA患者的活化T淋巴细胞增高对正常骨髓的CFU-E和CFU-C（S）有抑制作用；AA患者的血清存在抑制CFU-S的生长分化因子。 3.造血微环境缺陷和造血生长因子异常： • 微环境= 基质细胞+细胞因子+细胞外基质 • 骨髓基质细胞体外培养生长差，分泌的造血调控因子与正常人不同； • 骨髓基质细胞分泌IFN-γ、TNF-α及IL-2水平升高。

  7. 临床表现 • 贫血 出血 感染

  8. 再生障碍性贫血临床表现：出血 一例患者因再生障碍性贫血致血小板减少而牙龈出血

  9. 实验室检查

  10. 血象 • 全血细胞减少：白细胞分类中中性粒细胞减少，淋巴细胞比例相对增高 • 网织红细胞减少：多数<1% 甚至为 0，绝对值小于24×109/L • 贫血一般为正细胞正色素性

  11. 骨髓象 1、脂肪滴增多，骨髓颗粒减少 2、多部位骨髓穿刺增生减低或重度减低 3、三系造血有核细胞均减少 4、非造血细胞增多，如淋巴细胞、浆细胞、组织嗜碱细胞、网状细胞

  12. 再障骨髓象 1. 网状细胞 2. 浆细胞 3. 淋巴细胞

  13. 骨髓活检 • 特征性病理改变：骨髓脂肪变，三系造血细胞和有效造血面积均减少（<25%)； • 呈向心性损害：首先累及髂骨，后波及脊椎和胸骨； • 能避免骨髓穿刺过程中因血液稀释造成的假性减低，与骨穿结合能提高诊断准确性。

  14. 左：正常细胞的骨髓活检组织 （低倍镜 ） 右：重度增生低下的骨髓活检组织

  15. 其他实验室检查 • 体外造血祖细胞培养：CFU-GM、CFU-E、BFU-E 均明显减少，甚至为 0 • 免疫功能检查：T淋巴细胞亚群异常、造血负调控因子TNF-α和IFN-γ水平增高 • 其他：粒细胞碱性磷酸酶活性升高，血EPO水平升高

  16. 诊断 1、全血细胞减少、网织红细胞绝对值减少 2、一般肝脾不大 3、骨髓至少有一个部位增生减低或者重度减低（如增生活跃，须有巨核细胞明显减少） 4、能除外其他全血细胞减少的疾病 5、一般抗贫血治疗无效

  17. 分型 • 重型（SAA）、非重型（NSAA） • 国内： • 急性型（AAA）：重型再障-I型（SAA-I） • 慢性型（CAA）：重型再障-II型（SAA-II）、慢性型

  18. 获得性再障的分型

  19. 鉴别诊断 1、阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH） 2、骨髓增生异常综合征（MDS） 3、急性白血病（AL）

  20. 阵发性睡眠性血红蛋白尿 • 属溶血性贫血 • 反复发作的血红蛋白尿、黄疸、脾大 • Ham 试验、蔗糖溶血试验及尿含铁血黄素均阳性

  21. 骨髓增生异常综合征 • 与再障同属造血干细胞疾病，但MDS是以骨髓增生异常为特征的克隆性疾病 • 骨髓象显示提示增生活跃且有病态造血 • 骨髓活检有特征性改变：幼稚前体细胞异常定位

  22. 急性白血病 • 低增生性的白血病易误为再障 • 多有发热、脾大、淋巴结肿大、胸骨压痛 • 骨髓象显示原始或幼稚细胞明显增多

  23. 再生障碍性贫血治疗

  24. 综合治疗：包括支持对症治疗、促进骨髓造血功能恢复的各种措施。综合治疗：包括支持对症治疗、促进骨髓造血功能恢复的各种措施。 • 病因治疗 • 早期治疗 • 分型治疗

  25. 支持及对症治疗 • 贫血：输血指征。尽量避免长期反复输血，减少同种免疫输血反应和血色病； • 出血：血小板<20×109/L，输注血小板悬液； • 感染：进行可疑部位的培养药敏，同时予经验性治疗

  26. 非重型再障的治疗 • 司坦唑 2mg tid po；十一酸睾酮 40mg tid po × 6m • 促进肾脏产生红细胞生成素； • 刺激骨髓造血干细胞分化； • 副作用：肝功能损害、男性化 1. 雄激素：

  27. 2. 环孢素(Cyclosporine A, CSA) • 机制：选择性作用于T淋巴细胞亚群，抑制T抑制细胞的激活和增殖，抑制ＩL-2和γ干扰素产生。 • 不良反应: 主要肝肾损害；少见多毛、牙龈肿胀、肌肉震颤，低镁高钾； • 血药浓度监测：安全有效血浓度范围为300～500ng/ml。 • 远期不良反应：获得性克隆性疾病。

  28. 3. 造血细胞因子：EPO，G-CSF，IL-11 4. 中医中药：复方皂凡丸，方剂 上述药物联用可提高疗效。

  29. 重型再障的治疗 • 异基因造血干细胞移植 主要用于重型再障; 年龄小于40岁; 有HLA配型相合的供髓者; 未输血、无感染。 缺点：排斥和GVHD

  30. 2. 免疫治疗 • 免疫抑制剂: 抗淋巴细胞球蛋白（ALG） 抗胸腺细胞球蛋白（ATG） 环孢素（CSA） 大剂量甲泼尼龙短程冲击治疗 • 免疫调节剂：丙种球蛋白 • 单克隆抗体

  31. ATG/ALG作用机制 • 去除抑制性T淋巴细胞对骨髓造血的抑制； • 免疫刺激作用，通过刺激产生造血调节因子促进干细胞增殖； • 对造血干细胞本身有直接刺激作用。

  32. ATG/ALG的副反应： （1）类过敏反应：于输注过程中出现发热、皮疹、肌肉关节酸痛等，故用前应做过敏试验。 （2）血清病反应：ATG/ALG治疗后7-14天，患 者出现高热、皮疹、关节痛、蛋白尿。 （3）继发其他克隆性疾病如AML、MDS、PNH等。 （4）少数患者可有肝肾功能损害。

  33. 甲强龙（MP） • 单用效果差，多与雄激素、ATG/ALG、CsA联用； • 常规剂量；2mg/kg·d,疗程4-8周； • 大剂量冲击治疗：MP初始剂量为20-30 mg/kg·d, 3天后减量，疗程1月。

  34. 大剂量免疫球蛋白（HDIG） 适用于以下情况： • 肝炎相关性再障伴肝肾功能有损害者； • SAA合并感染者； • SAA伴血小板严重减少，出血重，输血小板无效者。

  35. 治疗进展 • 麦考酚吗乙酯（MMF），他克莫司（FK506） • 抗T淋巴细胞单克隆抗体（McAb-T）：近年来国内报告用CD3、CD8等McAb-T治疗SAA，临床治疗显著，总有效率79.2%。

  36. 预后 • 慢性再障约80%可缓解； • 急性重型再障约1/3～1/2的患者在数月至一年内死亡。

  37. 思考题 • AA的血象特点是什么？ • AA的骨髓象特点是什么？ • AA的诊断标准

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