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Regione Emilia Romagna Azienda Ospedaliera di Bologna Policlinico S. Orsola-Malpighi

Regione Emilia Romagna Azienda Ospedaliera di Bologna Policlinico S. Orsola-Malpighi Dipartimento di Scienze Ostetriche Ginecologiche e Pediatriche Modulo di Oncoematologia Pediatrica e Terapia Cellulare (Responsabile Prof. Andrea Pession) Corso di Aggiornamento:

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Presentation Transcript

  1. Regione Emilia Romagna Azienda Ospedaliera di Bologna Policlinico S. Orsola-Malpighi Dipartimento di Scienze Ostetriche Ginecologiche e Pediatriche Modulo di Oncoematologia Pediatrica e Terapia Cellulare (Responsabile Prof. Andrea Pession) Corso di Aggiornamento: Biologia Clinica e Terapia delle MalattieOncoematologiche Pediatriche Sarcomi e Neuroblastoma Docente: Dott. Arcangelo Prete E-mail:tmooped@orsola-malpighi.med.unibo.it Bologna, 28 Ottobre 2004

  2. Biologia Clinica e Terapia delle MalattieOncoematologiche Pediatriche Sarcomi: Ossei Osteosarcoma Ewing’s Sarcoma Family Tumors Ewing extraosseo Tumore neuroectodermico primitivo periferico (pPNET) Parti Molli Rabdomiosarcoma Sarcomi Indifferenziati Sarcomi dei tessuti molli non-rabdo

  3. OSTEOSARCOMA Definizione:Tumore maligno che prende origine dal tessuto mesenchimale primitivo da cui origina l’osso, caratterizzato dalla produzione di tessuto osteoide o di tessuto osseo immaturo da parte delle cellule neoplastiche stromali fusiformi.

  4. OSTEOSARCOMA Epidemiologia:4-5 casi/anno/1.000.000 di soggetti in età inferiore a 15 anni. 60% dei tumori maligni dell’osso nelle prime due decadi di vita. 5% di tutti i tumori solidi dell’età pediatrica. Picco di incidenza:seconda decade di vita. Frequente come seconda neoplasia in soggetti trattati con radioterapia e/o agenti alchilanti. Predisposizione genetica in soggetti affetti da retinoblastoma. Rientra nella Sindrome di Li-Fraumeni

  5. Incidenza dell’Osteosarcoma per fasce di età percentuale Età

  6. 8% 2% 2% 2% 10% Frequenza relativa alle sedi di insorgenza dell’Osteosarcoma 2% 9% 3% 41% 21% 1%

  7. OSTEOSARCOMA Presentazione e storia naturale • Segni e Sintomi alla diagnosi: • - Dolore e tumefazione a livello del segmento osseo colpito e dei tessuti moli circostanti • - Presentazione metastatica nel 15-20% dei casi, frequente inoltre la presenza di foci micrometastatici multipli • Sede elettiva di metastasi il (90%). • Fattori prognostici negativi: • - Estensione della malattia, • - Sede primitiva al tronco, • - Elevati livelli di AP e LDH, • - Sesso maschile, • - Età <10 anni, • - LOH di RB, • - Sovraespressione di HER2

  8. OSTEOSARCOMA Diagnosi e Diagnosi differenziale Diagnosi: Indagine anamnestica Esame obiettivo con misurazione delle lesioni tumorali Esami di laboratorio LDH, AP Esami radiologici: Tumore primitivo: TAC/RMN e Scintigrafia Metastasi: - Rx e TAC del torace - Scintigrafia ossea - Aspirato/biopsia midollare Esplorazione chirurgica: Asportazione completa o biopsia incisionale Istologia Diagnosi differenziale: Linfoma,Rabdomiosarcoma, Retinoblastoma, Neuroblastoma, Sarcoma di Ewing

  9. SCINTIGRAFIA OSSEA TECNEZIO 99 (MDP) Importante per il rilevamento delle lesioni ossee

  10. OSTEOSARCOMA Istopatologia Mitosi frequenti, notevole pleiomorfismo cellulare Varianti Istologiche: O. CONVENZIONALE: - OSTEOBLASTICO - CONDROBLASTICO 92% - FIBROBLASTICO O. TELEANGECTASICO O. A PICCOLE CELLULE O. PAROSTALE 8% O. PERIOSTEO

  11. OSTEOSARCOMA Terapia: Chirurgia (conservativa quando possibile) Chemioterapia (pre e postoperatoria) Radioterapia (palliativa)

  12. ISTITUTI ORTOPEDICI RIZZOLI - BOLOGNA OSTEOSARCOMA LOCALIZZATO DELLE ESTREMITA’ PAZIENTI TRATTATI CON SOLA CHIRURGIA 1972-1986 N. Casi 78 Amputazioni 88% SLM 12% TTR: 7.9 m (3-43) 1959-1971 N. Casi 107 Amputazioni 98% SLM 10% TTR: 7.1 m (2-38) PAZIENTI TRATTATI CON CHIRURGIA e CHEMIO POST OPERATORIA 1972-1982 N. Casi 278 Amputazioni 82% SLM 44% TRM 2% TTR: 15 m (4-72)

  13. Negli anni ’80 la CT fu utilizzata pre operatoriamente per colpire eventuali microfoci metastatici e per ridurre la lesione primitiva e l’infiltrazione delle strutture vascolo-nervose e delle parti molli. Ciò ha permesso di valutare l’efficacia della CT sul tessuto neoplastico asportato: il grado di necrosi tumorale è uno dei principali fattori prognostici nell’osteosarcoma.

  14. OSTEOSARCOMA NON METASTATICO DELLE ESTREMITA’ La chemioterapia è efficace La sopravvivenza non è influenzata dalla chemioterapia primaria I migliori risultati sono riportati con l’ uso di: MTX, CDP, ADM e IFO L’ HDIFO in prima linea associato a MTX, CDDP e ADM non sembra migliorare la prognosi

  15. ISTITUTI ORTOPEDICI RIZZOLI - BOLOGNA OSTEOSARCOMA LOCALIZZATO DELLE ESTREMITA’ PAZIENTI TRATTATI CON CHEMIOTERAPIA ADJUVANTE O NEOADJUVANTE 1972-2000 N. Casi 1148 Amputazioni 26% SLM a 5 aa 57% RR 42% TRM 2% Analisi Univariata e Multivariata: p Sesso femminile .007 Istotipo fibroblastico .0001 AP elevata .0001 Chirurgia limb salvage .0001 Chemioterapia neoadjuvante .0001 Risposta istologica alla chemio .0001

  16. ISG/OS-1 Studio prospettico randomizzato per il trattamento dell’osteosarcoma non metastatico delle estremità Coordinatore: Dott. Gaetano Bacci: Attivazione: 01-04-2001 DISEGNO DELLO STUDIO Braccio A : MTX CDP ADM ± IFO RANDOM Braccio B : MTX CDP ADM IFO Potere dello Studio : 80% Significatività : 0.05 Differenza attesa < 15% N. pazienti necessari : 246 Tempo atteso di reclutamento : 5 anni

  17. ISG/OS-1 Braccio A Chemioterapia preoperatoria M P/A1 M P/A1 ------------------------- Chirurgia 0 1 4 5 settimane Chemioterapia postoperatoria A M M P A M M P A M M P M M --------------------------------------------------------- 9 12 13 14 17 20 21 22 25 28 29 30 33 34 settimane ≥90% A I M M P A I M M P A I M M P M M -------------------------------------------------------------------- 9 12 15 16 17 20 23 26 27 28 31 34 37 38 39 42 43 sett. <90% M = methotrexate 12 g/m2 P = cisplatino 120 mg/m2 A1 = adriamicina 75 mg/m2 A = adriamicina 90 mg/m2 I = ifosfamide 10 g/m2

  18. ISG/OS-1 Dose cumulativa/m2

  19. OSTEOSARCOMA METASTATICO o IN RECIDIVA - SUR 0-50% dopo metastasectomia e chemioterapia di II linea - Recidive: locali 5%, 95% a distanza (polmoni, raro ossa) - Fattori prognostici (SLM a 5 aa): a.Sede Metastasi: polmoni 44% (a1); ossa 19% (a2) b.Numero metastasi: 1-2 polmoni (b1); ossa (b2) c.Intervallo Dx-Rec: <1 aa 8% (c1); 2 aa 23% (c2); 3 aa 50% (c3); >3 aa 74% (c4) Fasce di Rischio: Buono: a1+c3 SLM 72% Intermedio: a1+c2 SLM 41% Severo: a2+b2+c3 SLM 5%

  20. OSTEOSARCOMA METASTATICO o IN RECIDIVANUOVE STRATEGIE TERAPEUTICHE • INTENSIFICAZIONE DELLA CHEMIOTERAPIA CON RESCUE DI CSE AUTOLOGE • EBMT • n° Pts 149 • SLM a 5 aa 33% (consolidamento) vs 14% (dopo recidiva) • ELM a 5 aa 26% (singolo ciclo) vs (18%) HSD • ISG-SSG-1 • 2 cicli di HD CBDCA+ETO+ rescue CSE+Chirurgia • n° Pts 32 • RC 71% • RR 84% (intervallo medio 8 mesi) • SLM a 3 aa 12% • Fattibilità+Efficacia ma di breve durata.

  21. Fagioli F. et al., JCO 2002 High-dose chemotherapy in the treatment of relapsed osteosarcoma.

  22. New Therapeutic Approaches for OsteoNST-ALLOGRAFT • Rationale • Very poor prognosis of patients with multi-metastatic disease at diagnosis or relapse • Demonstration of a Graft versus Tumor (GvT) against Ewing Sarcoma cells. • Aims • To improve DFS • To evaluate the presence and clinical relevance of GvT

  23. P.G.M. DIAGNOSIS: FIBROBLASTIC OSTEOSARCOMA OF RIGHT DISTAL FEMOUR I RELAPSE: LUNG METASTASES II RELAPSE: MULTIPLE BONE LOCALIZZATIONS (tibia, pelvis, proximal femour, L4-L5, right elbow, orbit) TREATMENT: MTX 12 g/m2 (2 CYCLES) CDDP 120 mg/m2 (2 CYCLES) NON MYELOABLATIVE ALLOGENEIC TRANSPLANTATION CONDITIONING:FLUDARABINE 120 mg/m2 CYCLOPHOSPHAMIDE 60 mg/Kg GVHD PROPYLAXIS:CSA + MMF CELLS INFUSED:13.8 X 106 / kg CD34+

  24. relapse day +116 pre-BMT

  25. pre-BMT relapse day +116 Fagioli F. et al, Haematologica 2003

  26. OSTEOSARCOMA AD ALTO GRADO DI MALIGNITÀ CON RICADUTA AD ALTISSIMO RISCHIO Studio ISG - AIEOP

  27. OSTEOSARCOMA CON RICADUTA AD ALTISSIMO RISCHIO CE: Ciclofosfamide 4000 mg/m2; Etoposide 600 mg/m2 HDEC + PBSC: Etoposide 1800 mg/m2; Carboplatino 1500 mg/m2; infusione delle cellule staminali emopoietiche periferiche (PBSC) a 72 ore dal termine della chemioterapia L’intervento chirurgico verrà effettuato dopo la terapia di induzione o dopo le alte dosi di chemioterapia. Nei pazienti che riceveranno IL-2 il trattamento chirurgico verrà effettuato prima delle alte dosi.

  28. OSTEOSARCOMA AD ALTO GRADO DI MALIGNITÀ CON RICADUTA AD ALTISSIMO RISCHIO Apertura dello studio: novembre 2002 12 pazienti registrati 6 pazienti O.I.R.M. - Torino 6 pazienti I.R.C.C. - Candiolo (TO) età mediana all’ingresso in studio: 18 anni (8-29)

  29. 12 pazienti sono stati sottoposti a 2 CE Fuori protocollo 5 PD 7 pazienti sono stati sottoposti a HDCT Fuori protocollo 1 PD 1 paziente è stato sottoposto a trapianto allogenico non mieloablativo 5 pazienti sono stati sottoposti a cicli di IL-2

  30. STATO POST STATO POST IMMUNO PAZIENTE STATO ATTUALE II°CE HDCT TERAPIA IL-2 (interrotta BD PR PR VIVO-SD (15 mesi) per PD -9 mesi-) GF PD (2 mesi) / / DOD (7 mesi) VA PD (2 mesi) / / DOD (8 mesi) PR SD PD (3 mesi) / DOD (18 mesi) BS PD (2 mesi) / / DOD (4 mesi) IL-2 CS PR PR VIVO-RC (19 mesi) (12 cicli) PR SD TMO DOD (14 mesi) CM IL-2 MM SD SD (interrotta DOD (8 mesi) per PD) CMI PD (2 mesi) / / DOD (5 mesi) CG PD (2 mesi) / / VIVO-PR (16 mesi) IL-2 CMA PR SD VIVO-SD (10 mesi) (10 cicli) IL-2 SD RC RC VIVO-RC (7 mesi) (9 cicli) chirurgia

  31. PBSC CE CE I I I I I 0 1 2 3 4 settimane Samarium pos Trapianto di 153 Sm-EDTMP + PBSC cellule RC o RP Paziente con staminali HDEC+PBSC fratello emopoietiche HLA identico non Samarium neg mieloablativo 12 cicli, di 5 Paziente senza giorni fratello ciascuno, di HLA identico Samarium pos IL - 2 a basse RP o RC 153 Sm-EDTMP + PBSC dosi ogni 2 settimane PD PD Samarium neg FUORI PROTOCOLLO

  32. OSTEOSARCOMA Nuovi Farmaci in Studio Farmaco Attività Fase di studio Efficacia Vinorelbina:Alcaloide della Vinca II ++ semisintetico ET- 743: Alcaloide di origine marina II +/- Topotecan: Inibitore della Topoisomerasi II -/+ Irinotecan:“ “ - Sandostatina: Inibitore di IGF-1 - Dexverapamile: Calcio-Bloccante L-MTP-PE: Immunostimolante Imatinib (STI-571) Trastuzumab: Herceptin, MoAb per HER2 (sovraespersso in Osteo) Ad-OC-E1a: Vettore retrovirale che penetra selettivamente nelle cellule tumorali ed induce lisi cellulare

  33. Biologia Clinica e Terapia delle MalattieOncoematologiche Pediatriche Sarcomi: Ossei Osteosarcoma Ewing’s Sarcoma Family Tumors Sarcoma di Ewing dell’osso Sarcoma di Ewing Extraosseo Tumore di Askin (tumore maligno a piccole a piccole cellule della regione toraco-polmonare) Tumore neuroectodermico primitivo periferico (pPNET)

  34. Sarcoma di Ewing dell’osso Tumore a piccole cellule blu rotondeggianti, per il quale recenti evidenze immunocitochimiche, citogenetiche e molecolari indicano una origine istogenetica dalle creste neurali come per il Neuroblastoma Epidemiologia:E’ il secondo per ordine di frequenza tra i tumori maligni dell’osso del bambino e dell’adolescente con un’incidenza di 2,1 casi/anno/1.000.000 di soggetti in età inferiore a 15 anni. Picco di incidenza:Prima (25%) e seconda (65%) decade di vita.

  35. Sarcoma di EwingGenetica • EWS-FLI1 t(11;22)(q24;q12) nel 90-95% dei casi EWS-ERG t(21;22)(q22;q12) nel 5-10% dei casi EWS-ETV1 t(7;22)(q22;q12) <1% dei casi EWS-EIAF t(17;22)(q12;q12) <1% dei casi EWS-FEV t(2;22)(q33;q12) <1% dei casi Il prodotto di trascrizione dei geni ibridi è identificabile nel MO o nel SP mediante tecnica di RT-PCR e FISH. Può pertanto essere utilizzato a scopo diagnostico e per il FUP. Gli studi biologici e clinici non sono riusciti a definire in maniera conclusiva il valore della presenza di traslocato. I tentativi di attribuire un significato prognostico e/o predittivo non sono concordanti.

  36. Sarcoma di Ewing dell’osso Istopatologia Tipico indifferenziato Atipico poco differenziato Differenziato (pPNET) Immunoistochimica NSE, S-100, Vimentina, Citocheratina, b-2 microglobulina (HLA Class I Ag), CD99 (p30/32MIC2 glicoproteina di superficie).

  37. 5% 2% 10% 20% Frequenza relativa alle sedi di insorgenza del Sarcoma di Ewing Estremità: 57% Asse centrale: 47% 2% 24% 8% 20% 10% 2%

  38. Sarcoma di Ewing Presentazione e storia naturale • Segni e sintomi alla diagnosi: • - Dolore e tumefazione a livello del segmento osseo colpito dei tessuti moli circostanti e/o delle eventuali sedi di metastasi. • Presentazione metastatica, singola o multipla nel 25% dei casi: • - Polmoni 38% • - Ossa 31% • - MO 11% • - Linfonodi 7% • - SNC <5%

  39. Sarcoma di Ewing DIAGNOSI Indagine anamnestica Esame obiettivo con misurazione delle lesioni tumorali Esami di laboratorio: non esistono marker specifici Immunoistochimica: CD99, Vimentina, Citocheratina, S-100, NSE, b-2 microglobulina Genetica: -RT-PCR e/o FISH per prodotto di traslocazione su SP, MO e tumore primitivo Esami radiologici Tumore primitivo: Radiografia standard, TAC, RMN Metastasi: - Rx e TAC del torace - Scintigrafia ossea - Aspirato/biopsia midollare Esplorazione chirurgica Asportazione completa o biopsia incisionale

  40. Sarcoma di Ewing FATTORI PROGNOSTICI Localizzati: Sede: Estremità vs sedi assiali Volume del T primitivo >100 ml Età >10 anni Elevati livelli di LDH Mancata espressione di EWS-FLI1 t(11;22)(q24;q12) Risposta alla chemio: Grado di necrosi secondo Picci: I povero: foci macroscopici di cellule tumorali vive II intermedio: foci microscopici isolati di cellule tumorali vive III buono: 100% di cellule tumorali necrotiche Tipo di terapia:Chirurgia+Radio+Chemio vs Altro Metastatici Sede del tumore primitivo: Estremità vs sedi assiali Sede delle metastasi - Polmone vs osso singolo - Osso singolo vs multiplo e/o MO

  41. Sarcoma di Ewing non Metastatico L’approccio più efficace è la terapia multimodale, dove la chirurgia è preceduta e seguita da chemioterapia e radioterapia I migliori risultati sono riportati con l’ uso di: VCR, Doxo, Cy, ACT-D, + IFO e ETO SE-91 CNR 3y EFS=78% IESS-3 5y EFS=68%

  42. ISG/SSG III Chemioterapia preoperatoria VAdC V VIAct V VAdC V EI Chirurgia Istologia 0 1 2 3 4 5 6 7 8 11 12 sett. Chemioterapia postoperatoria Picci II-III Ch Radic VAdC VIAct EI VAdC VIAct EI VAdC VIAct EI 13 16 19 22 25 28 31 34 37 sett. Picci II-III Ch non Radic • VAdC VI EI VAdC VIAct EI VAdC VIAct EI • Radioterapia • 14 15 16 18 21 24 27 30 33 36 sett. • Radioterapia • VAdC CE PBSCC VAdC CE BUMel Picci I o non Ch V =Vincristina, Ad = Doxorubicina, C =CiclofosfamideI = Ifosfamide, Act = Actinomicina D, E = Etoposide, BU = Busulfano, Mel = Melphalan

  43. PROTOCOLLO AIEOP SE ‘93 AROUTLINE Terapia locale delle metastasi Terapia locale del tumore primario HDCT + CSEP C H I R U R G I A Chemioterapia induttivo/mobilizzante RADIOTERAPIA V Adm C Ifo E V Adm C Ifo E Hyper V Adm C Hyper V Adm C C E + G-CSF C E + G-CSF (G-CSF) (G-CSF) (G-CSF) G-CSF G-CSF Raccolta CSEP (Raccolta CSEP)

  44. TCSEP PROTOCOLLO AIEOP SE ‘93 ARREGIME DI CONDIZIONAMENTO BUSULFANO 4 mg/kg x 4 gg THIOTEPA 300 mg/mq/die ETOPOSIDE 800 mg/mq ev ic x 3 gg

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