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L’oxygène est toxique…

L’oxygène est toxique…. C. Minet A. Desrumaux DESC Réanimation Médicale 9/12/05. INTRODUCTION. Suspectée en 1794 par Priestley O2 considéré comme source de vie 1° rôle:alimentation respiratoire cellulaire mitochondriale (énergie pour phosphorylation oxydative).

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Presentation Transcript

  1. L’oxygène est toxique… C. Minet A. Desrumaux DESC Réanimation Médicale 9/12/05

  2. INTRODUCTION • Suspectée en 1794 par Priestley • O2 considéré comme source de vie • 1° rôle:alimentation respiratoire cellulaire mitochondriale (énergie pour phosphorylation oxydative). • tue les anaérobies stricts mais aussi les aérobies au dessus d'une concentration critique. • 1900: Gomberg montre que l'oxygène réagit avec des radicaux libres. • A partir 1950, toxicité de l’O2:rôle espèces dérivées de O2, phénomène adaptation, modèles animaux .

  3. PHYSIOPATHOLOGIE • Principaux mécanismes de toxicité de O2: • Production in situ d’espèces dérivées de l’oxygène(ROS) . • Déséquilibre balance oxydant/antioxydant. • Lésions cellulaires par interaction avec ROS. • Déclenchement d’une réaction Inflammatoire pulmonaire . Reactive oxygen species in acute lung injury,Eur. Respir. J 1998

  4. Production d’espèces dérivées de l’O2. • Radicaux libres: • O2-°:anion superoxyde • OH°:hydroxyle • RO2°:peroxyl • RO°:alkoxyl • HO2°:hydroperoxyl • Non radicalaire: • HOCl:acide hypochloreux • H2O2:peroxyde d’hydrogène • O3:ozone • ROOH:hydroperoxide

  5. Espèces dérivées du NO. • NO°:monoxyde d’azote • ONOO-:peroxynitrite • NO2°:radical nitryle

  6. Radicaux libres • Molécule avec 1 électron non apparié. • Formation pour interaction entre matière vivante(singulet) et O2(triplet): • Par oxydation: O2 accepte 1 e-. • Par oxygénation: O2 fixe matière organique. • Ds mitochondries des neutrophiles, dans cytosol, dans RE, par phagocytes.

  7. ROS • Augmentation de production quand: • Inflammation aigue • Hypoxie • Hyperoxie • Ischémie/reperfusion (xanthine, NADPH) • Hémoglobine libre (peroxydase) • ROS interviennent dans la signalisation intracellulaire : • Facteurs de transcription nucléaire • Cascades de protéine kinase.

  8. Défenses naturelles • Antioxydants: -glutathion, vitamine E • Enzymes: - Superoxyde dismutase (SOD) - Catalases - Glutathion peroxydases • Protéines neutralisant Fe2+:oxydation, captation, transport. • Action:- prévention formation/inactivation - réparation oxydation moléculaire.

  9. Déséquilibre balance oxydant/antioxydant • Perturbation de équilibre oxydo-réducteur intracellulaire d’où activation de signalisation intracellulaire. • Rôle facteurs nutritionnels: • Cuivre(SOD), sélénium(peroxydase),vit E (oxydation). • Libération brutale d’hémoglobine • Bactéries intracellulaire.

  10. Mécanisme toxicité de O2 ds hyperoxieHyperoxie:P° partielle multipliée par 4,7 dans alvéoles,augmente l’activité des enzymes pro oxydantes.L’excès des médiateurs oxygénés débordent les capacités des enzymes antioxydantes donc libération de ROS.

  11. Lésions cellulaires biochimiques dues à l’hyperoxie . • Altérations chaîne de transport d’électron mitochondriales (chute glucose et ATP). • Altération de l’ADN (bases nucléiques) . • Péroxydation lipidique membranaire (altération perméabilité cellulaire). • Altération synthèse protéique et fonctions enzymatiques. Données actuelles sur toxicité de l’O2,Réanimation 2002.

  12. Recrutement et activation de phagocytes. • Macrophages alvéolaires attirent neutrophiles par facteurs chimiotactiques. • Production médiateurs inflammatoires= cytokines + Production de ROS • Destruction tissu pulmonaire et alvéoles (œdème et fibrose).

  13. Toxicité hyperoxie in vivo chez l’animal. • Susceptibilité selon âge et espèce de l’animal. • Manifestations de toxicité les plus rapidement visibles : pulmonaire. • Existe seuil de tolérance à hyperoxie: • Dans la concentration en O2 • Dans la durée d’exposition.

  14. Toxicité hyperoxie in vivo.

  15. Phénomènes d’adaptation • Quand exposition à >70% et surtout 85%  GSH après 24 h hyperoxie • Enz anti-oxydantes dans le poumon après 40-72 h à 85% O2. Lung biology in health and disease,Massaro et al   SOD EC et mitochondries atténuation de réponse inflammatoire des neutrophiles. Oxygen toxicity in rats,Am Rev Respir Dis 1985

  16. Chez prématuré: "Oxygen radical disease in neonatology" Acta Paediatr Scand. 1990 Saugstad OD • Dysplasie broncho-pulmonaire • Rétinopathie du prématuré • LMPV • ECUN • CA persistant

  17. Dysplasie broncho- pulmonaire : • FdR : oxygénothérapie (1) • Interférence de O2 dans développement alvéolaire et vasculaire • Immaturité et dépassement rapide des capacités antioxydantes (SOD, Catalase, Peroxydase) (2) (1). DBP Paediatr Drugs. 2004. Bronchopulmonary dysplasia in preterm infants: pathophysiology and management strategies. D'Angio CT, Maniscalco WM. (2). Strategies to minimize lung injury in extremely low birth weight infants Suguihara, Jornal de Pediatria 2005

  18. Dysplasie broncho- pulmonaire : 2 groupes: 88 à 98% n = 123 70 à 90% n = 126 Résultats (DBP): 46% vs 18%

  19. Dysplasie broncho-pulmonaire : 89 94% 96 99%

  20. Dysplasie broncho- pulmonaire : • Étude multicentrique : une supplémentation en vitamine A diminue le risque de DBP. Tyson JE et al.Vitamin A supplementation for extremely-low-birth-weight infants: National Institute of Child Health and Human Development. Neonatal Research Network. N Engl J Med.1999

  21. Rétinopathie du prématuré • Immaturité des vaisseaux rétiniens • Physiopathologie: • Phase 1: hyperoxie et vaso-oblitération • Phase 2: vasoprolifération Bande fibreuse

  22. Rétinopathie du prématuré • Étude contrôlée, non randomisée: incidence et gravité de RPP liées à la durée où PaO2> 80 mmHg Flynn J.T., Banclari E., Snyder E.S., et al. 1992. A cohort study of transcutaneous oxygen tension and the incidence and severity of retinopathy of prematurity. N Engl J Med 1992 (326)1050-54

  23. Rétinopathie du prématuré 89 94 % 96 99%

  24. Étude clinique descriptive sur une durée de 5 ans imposant des limites de saturations strictes Résultats: • incidence RPP stade 3 et 4 diminue sur une période de 5 ans passant de 12,5% en1997 à 2,5% en 2001 • Nécessité de traitement par laser diminue de 4,5% en 1997 à 0% dans les 3 dernières années de l’étude. Pediatrics 2003;111;339-345

  25. Leucomalacie périventriculaire Quatre facteurs principaux: • Surproduction de radicaux libres • Libération de cytokines • Excès de glutamate, principal neurotransmetteur cérébral, • Déprivation en facteurs de croissance lésions de la SB (Dugan et Choï, 1994).

  26. Leucomalacie périventriculaire • Vulnérabilité des oligodendrocytes aux R° produits en excès lors des mécanismes d’ischémie-reperfusion, responsable d’une apoptose cellulaire Pediatr Res. 2001 Nov. Neurobiology of periventricular leukomalacia in the premature infant. Volpe JJ.

  27. Études cliniques:

  28. Études cliniques

  29. Méta analyse:Cochrane Database Syst Rev. 2005 Apr. Air versus oxygen for resuscitation of infants at birth.Tan A, Schulze A, O'Donnell CP, Davis PG. • 5 études, 1302 enfants • Résultats: • Diminution significative du taux de mortalité dans le groupe réanimation sous air (RR 0.71 (0.54, 0.94)) • Pas de différence significative entre les 2 groupes pour HIV de stade 2 et 3 • Amélioration du score d’apgar à 5’ (1 seule étude) • Pas de différence dans pronostic neurologique mais petit effectif • Conclusion: pas suffisamment de preuves pour recommander réa sous air plutôt que sous 100% et réciproquement, même si diminution de la mortalité sans effets indésirables démontrés

  30. Recommandations : • Room air versus 100% oxygen during positive pressure ventilation : —100% oxygen has been used traditionally for rapid reversal of hypoxia. Although biochemical and preliminary clinical evidence suggests that lower inspired oxygen concentrations may be useful in some settings, data is insufficient to justify a change from the recommendation that 100% oxygen be used if assisted ventilation is required. —If supplemental oxygen is unavailable and positive-pressure ventilation is required, use room air (Class Indeterminate) International Guidelines for Neonatal Resuscitation: An Excerpt From the Guidelines 2000 for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care: International Consensus on Science Contributors and Reviewers for the Neonatal Resuscitation Guidelines Pediatrics 2000;

  31. Toxicité 02 chez homme. • Sd de souffrance par hyperoxie:3 phases: • Trachéobronchite(10 h FiO2 100%),réversible. • SDRA (>24 h), albumine ds LBA = atteinte de barrière alvéolo-capillaire et de endothélium capillaire • Fibrose interstitielle pulmonaire avec dégâts alvéolaires importants (48 h). • FiO2>85%,dégât pulmonaire en 4-6 jours FiO2 à 100%,lésions endothélium< 4 jours Toxicité de l’Oxygène,Deby-dupont et al,Réanimation 2002.

  32. Histologie des lésions • Exsudation excessive, congestion, zones de nécrose cellules alvéolaires, desquamation de l’épithélium alvéolaire. • Altération cellules endothéliales capillaires. • Destruction pneumocytes type I. • Atélectasie • Puis prolifération pneumocytes type II et fibrose interstitielle

  33. Manifestations de toxicité de l’02 chez homme. • A 50 % FiO2,après 44 H chez homme sain: • Augmentation stress oxydant • Stimulation de macrophages • Production de médiateurs inflammatoires: LTB4 dans LBA. • Augmentation de neutrophiles dans les alvéoles: 2,8 VS 1,2 (p<0,05) Hyperoxic exposure in humans,Chest 92

  34. Radical NO° • NO très utilisé dans le SDRA pour améliorer l’oxygénation. • Inhibiteurs de NO synthétase aggraverait toxicité de l’O2 au niveau pulmonaire. • NO° piégeur de ROS mais rôle bénéfique discuté: • NO°+O2-°ONOO- + O2 nitrites qui réagit avec myélopéroxydase et forment autres ROS. • Donc NO° aggraverait toxicité de hyperoxie. Capellier et al,L-NAME aggravates pulmonary oxygen toxicity in rats,Eur Respi J 1996.

  35. 20 patients SDRA, étude contrôlée randomisée. • Objectif:démontrer que NO° cytotoxique . • Quantification dans LBA de 3-nitrotyrosine (marqueur de formation de ONOO-) et 3-chlorotyrosine (neutrophiles). • Patients receiving°NO had increased levels of 3-nitrotyrosine (6.76+/-2.79 versus 0.4+/-0.15 nmol/mg of protein, p<0.05). 3-chlorotyrosine(7.97+/-2.74 versus 1.53+/-1.09 nmol/mg of protein, p<0.05) in BAL protein compared with controls. • In patients with ARDS inhaled °NO increases the formation of 3-nitrotyrosine and is accompanied by an increase in levels of 3-chlorotyrosine (a marker of neutrophil activation).

  36. Conclusion • Seuil de toxicité de l’O2 pourrait être 60 % de FiO2. • FiO2 à 100% décès en moins de 100 h.

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