Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Faculdade de Medicina - FAMED

1. Gestação e Trombofilias: Resultado peri-natal após intervenção medicamentosa em gestantes com histórico de complicações obstétricas. Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Faculdade de Medicina - FAMED Departamento de Gineco-Obstetrícia Ernesto Antonio Figueiró-Filho

2. O que são trombofilias? “Grupo adquirido ou condições herdadas da tendência ao aumento dos processos tromboembólicos.”

3. Trombofilias Responsável por diversas complicações obstétricas (TEV, abortos de repetição e óbitos fetais) (Pabinger, 2009) Pré-eclâmpisa e/ou Síndrome HELLP – 1996; (Brenner et al., 1996; Dizon-Townson, et al., 1996)

4. Trombofilias Hereditárias Deficiências no fatores de coagulação: Antitrombina; ProteínaC; Proteína S; Anormalidades nos fatores pró-coagulantes; Mutações genéticas: Fator V Leiden; Gene G20210A da protrombina Gene C677T da enzima MTHFR; (Kahn et al., 2009; Dusse et al., 2007; De Santis et al., 2006; Robertson et al., 2006)

5. Trombofilias Adquiridas: Anticorpos antifosfolípides Principais: Anticorpo anticardiolipina; Anticoagulante lúpico; (Robertson et al., 2006; Walker et al., 2001)

6. Derivados de fatores hereditários e adquiridos Hiperhomocisteinemia; Resitência a Proteína C ativada (Robertson et al., 2006; Walker et al., 2001)

7. Mecanismos Fisiopatológicos Interferência com a diferenciação do trofoblasto; Placentação inadequada; Trombose vascular; Consequências: Redução da perfusão placentária; Estresse oxidativo; Disfunção endotelial materna; (Kahn et al., 2009; Facchinetti et al., 2009)

8. Conseqüências Trombofilias e SAAF • Abortamentos; • Pré-eclâmpsia; • Restrição no crescimento intra-uterino (RCIU); • Descolamento prematuro de placenta (DPP); • Óbito fetal; • Adversidades perinatais.

9. Prevenção de complicações obstétricas em mulheres com trombofilias • Trombofilias e resultados adversos na gestação – possibilidade de tratamento; • Atualmente: • Heparina não fracionada; • Heparina de baixo peso molecular; • Anticoagulantes orais; • Ácido acetilsalicílico;

10. Heparina não fracionada Droga de escolha para profilaxia e tratamento das manifestações tromboembólicas na gestação; Necessita de controle laboratorial (TTPa); Não atravessa a barreira placentária – alto peso molecular; Sem efeitos teratogênicos; Sem hemorragia no feto Grandone et al., 2002

11. Heparina não fracionada • Efeitos maternos: • Osteoporose; • Trombocitopenia; • Alergia; • Hemorragia • Incidência de 3% Grandone et al., 2002.

12. Heparina de baixo peso molecular Segura na gestação – não atravessa a barreira placentária; Melhor biodisponibilidade; Meia vida maior; Atividade anticoagulante previsível; Dose fixa – sem necessidade de monitoramento por TTPa ; Grandone et al., 2002

13. Heparina de baixo peso molecular Menor incidência de trombocitopenia; Menor risco de osteoporose; Grandone et al., 2002; Monreal et al., 1994 Complicações hemorrágicas – raro; Greer et al., 2005; Grandone et al., 2002; Hult et al., 1997 Anestesia em 10-12h após a última administração; FDA, 1997

14. As HBPMs Devem ser Fabricadas Exclusivamente de Mucosa Suína • As HBPMs devem ser fabricadas utilizando somente mucosa suína de acordo com • Recomendação da Organização Mundial da Saúde • Monografias das Farmacopéias USP e Européia • Existem diversos métodos além do rigoroso controle de seleção do fornecedor de Heparina natural para assegurar a absoluta qualidade X X X Mucosa do porco • Radio imuno difusão (RID) • PCR • Análise Q-PCR • Dissacarídeo padrão Heparina natural Heparina Pura • Dissacarídeo padrão • Padrão isotópico estável HBPMs na forma de princípio ativo (API) HBPMs referência

15. Processo de fabricação de HBPM HNF Modificações estruturais singulares e altamente complexas das cadeias de polissacarídeos: Comprimento da cadeia Seqüências da cadeia “Impressões digitais” estruturais HBPM Perfil farmacológico distinto Indicações clínicas diferentes

16. Estruturas Químicas Enoxaparina Tinzaparina Certoparina Dalteparina Nadroparina Reviparina Diferentes processos de fabricação resultamem diferentes estruturas químicas Terminais não-redutores Terminais redutores CO2H OR O O O O HO HO OH OR NHR OR CO2H O O HO O O HO OR HO OH Linhardt RJ, Gunay NS. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):5-16

17. Comparação das atividades anti-Xa e anti-IIa 4 3 Anti-Xa Anti-IIa 2 ASC (IU.h/mL) 1 0 Dalteparin HNF 5.000 IU anti-Xa Tinzaparina 50 UI/Kg anti-Xa Dalteparina 5.000 UI anti-Xa Enoxaparina 40 mg 4.000 IU anti-Xa Comparaçãodas atividades de anti-Xa e anti-IIa entre diversas heparinas em voluntários sadios 1 Adaptado Fareed J, et al. . Clin Pharmacokinet 2003; 42 (12): 1043-1057 2 Adaptado from Fareed J et al. seminars in thrombosis and hemostasis 2004 /volume 30, supplement 1, 89-104

18. Enoxaparina sódica ainda não está totalmente caracterizada

19. Tendência à hemorragia: “biosimilares” vs Clexane Após administração de “Enoxaparinas” 5 mg/Kg IV, houve diferenças na perda sanguínea mensurada durante 10 min Pharmacodynamic Differentiation of Generic Low Molecular Weight Heparins W.P.JeskeJ.Walenga. Abstract & Poster #75. ASH Dec 07

20. Atividade antitrombótica: “biosimilares” vs Clexane Diferenças no número de tiros de laser necessários para induzir trombose quando vários “biosimilares” de enoxaparina são testados Pharmacodynamic Differentiation of Generic Low Molecular Weight Heparins W.P.JeskeJ.Walenga. Abstract & Poster #75. ASH Dec 07

21. Diferenças Existentes na Distribuição do Peso Molecular da Referência e Cópias Listadas Usando Cromatografia Cutenox (3746 Da) Dalteparina (6281 Da) Enoxaparina (3694 Da) Dilutol (3976 Da) Tinzaparina (6038 Da) Lovenox (3425 Da) 0.14 0.12 0.10 0.08 AU 0.06 0.04 0.02 0.00 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 Minutos Ago.05 Di Degradação Diferencial das HBPMs pela Heparinase-II: Implicações no Desenvolvimento do Medicamento Poster W.P.Jeske J.Walenga ISTH

22. Objetivo: determinar se versões “biosimilares” de enoxaparina têm o mesmo efeito na formação de coágulos que a enoxaparina inovadora Incluiu amostras de “biosimilares” do Brasil Diferenças na inibição de trombina por HBPM inovadora e “biosimilares” Fibrin Clot Formation differs in the presence of branded and biosimilar enoxaparins. JM Walenga. Abstract & Poster #139. ISTH July 2009

23. Foram observadas diferenças entre a enoxaparina inovadora vs “biosimilares” quanto ao tempo de formação do coágulo, taxa de formação de fibrina e densidade final do coágulo Fibrin Clot Formation differs in the presence of branded and biosimilar enoxaparins. JM Walenga. Abstract & Poster #139. ISTH July 2009

24. Os produtos “biosimilares” exibiram grande variação na capacidade de inibir a formação do coágulo de fibrina quando comparados com enoxaparina inovadora Atividade anti-Xa isolada não é suficiente para caracterizar o comportamento antitrombótico de uma HBPM, demonstrar biosimilaridade ou bioequivalência Fibrin Clot Formation differs in the presence of branded and biosimilar enoxaparins. JM Walenga. Abstract & Poster #139. ISTH July 2009

25. Conclusões Estudos de equivalência (eficácia e segurança) in vivo são necessários para validar a biosimilaridade entre HBPMs inovadoras e versões “biosimilares”

26. Conclusões Visto que as HBPMs são muitas vezes utilizadas em situações clínicas de alto risco (sindrome coronária aguda e embolia pulmonar), é importante que as diretrizes que regulamentam a aprovação de “biosimilares” de medicamentos bilógicos complexos considerem múltiplos parâmetros funcionais para a “bioequivalência”

27. Conclusões Diversas HBPMs afirmam ser “biosimilares” de enoxaparina Estudos têm demonstrados diferenças nas propriedades quimicas e biológicas de biosimilares de HBPMs Diferenças nas propriedades químicas e biológicas podem ter impacto na eficácia e segurança das HBPMs.

28. Anticoagulantes orais • Atravessam a barreira placentária; • Embriopatia específica: • Hipoplasia nasal; • Displasia de epifises de ossos longos e vertebras cervicais e lombares; • Incidência de 5-10% Chan et al., 2000.

29. Anticoagulantes orais Incidência de abortos espontâneos; Malformações do SNC e olhos – derivados cumarínicos; Graves hemorragias neonatais durante o parto – administração nas últimas semanas de gestação; Grandone et al., 2002.

30. Ácido acetilsalicílico Terapia eficaz na prevenção de pré-eclâmpsia e suas complicações; Síndrome do anticorpo antifosfolípide (SAAF); Restrição de crescimento intra-uterino; Droga segura em baixas doses; De Santis et al., 2006.

31. Tratamento da hiperhomocisteinemia Aumento dos níveis de homocisteína com diminuição de folato , cobalamina e piridoxima plasmáticas; Suplementação de folato e vitaminas do complexo B – eficientes na redução da homocistéina plasmática; Toxicidade nula na gestação;

32. Estudos Recentes

33. Mo et al., 2009 35 gestantes com SAAF e abortos de repetição; Enoxaparina 20mg/dia + AAS 75mg/dia; Inicio após 6 semanas de gestação; Conclusão: baixa dose de enoxaparina associada a baixa dose de AAS, elevam a taxa de natalidade em mulheres com SAAF e abortos de repetição;

34. Mo et al., 2009

35. Fawzyet al., 2008 160 gestantes com abortos de repetição; 57 gestantes – enoxaparina isolada (20mg/dia); 53 gestantes – tratamento combinado com prednisona (20mg/dia), AAS (75mg/dia) e progesterona (20mg/dia); 50 gestantes – placebo; Conclusão: O tratamento combinado pode ser tão efetivo quanto o tratamento com enoxaparina isolada;

36. Fawzyet al., 2008

37. Fawzyet al., 2008

38. Fawzyet al., 2008

39. Badawyet al., 2008 340 gestantes com perdas fetais Grupo A - 170 gestantes tratadas com enoxaparina 20mg/dia e ácido fólico 0,5mg/dia; Grupo B - 170 gestantes tratadas com ácido fólico 0,5 mg/dia; Conclusão: A enoxaparina parece ser uma droga segura e eficaz para redução significativa de perdas fetais;

40. Badawyet al., 2008

41. Nobleet al., 2005 50 gestantes com perdas fetais de repetição e anticorpos antifosfolípides 25 gestantes tratadas com enoxaparina 40mg/dia + AAS 81mg/dia; 25 gestantes tratadas com heparina não fracionada 5000 U SC/dia + AAS 81mg/dia; Conclusão: A utilização de enoxapariana durante a gestação para prevenção de perdas gestacionais parece ser tão eficaz quanto a utilização de heparina não fracionada;

42. Nobleet al., 2005

43. Nobleet al., 2005

44. Estudo conduzido no HU-FAMED-UFMS Figueiró-Filho et al., 2010 in press

45. Indicações de Pesquisa de Trombofilias • Perdas fetais, abortos repetição, má história obstétrica; • Pré-eclâmpsia grave anterior; • LES.

46. Exames Realizados • Pesquisa de anticorpos antifosfolípide; • Anticorpo anticardiolipina IgM e IgG; • Anticoagulante lúpico; • Anti-2 Glicoproteína I; • Pesquisa de trombofilias; • Dosagem total de Proteína C; • Dosagem total de Proteína S; • Dosagem total de Antitrombina; • Dosagem total de Homocisteína plasmática; • Pesquisa de Mutação no Fator V Leiden;

47. Protocolo de tratamento • Pacientes com trombofilias hereditárias isoladas: • Enoxaparina 40-80mg/dia (Clexane); • Pacientes com trombofilias hereditárias e/ou anticorpos antifosfolípides; • Enoxaparina 40-80mg/dia (Clexane); • AAS 100mg/dia; • Prednisona 5-15mg/dia • Pacientes com trombofilias hereditárias e/ou hiperhomocisteinemia: • Enoxaparina 40-80mg/dia (Clexane); • Ácido fólico 15mg/dia

48. Grupos 84 gestantes com histórico de complicações obstétricas, diagnosticadas com trombofilias hereditárias e/ou adquiridas que seguiram o protocolo de tratamento; 37 gestantes com histórico de complicações obstétricas, diagnosticadas com trombofilias hereditárias e/ou adquiridas que não seguiram o protocolo de tratamento; 222 gestações antes do diagnóstico e tratamento e 84 gestações após o diagnóstico e tratamento;

49. Comparação do número de óbitos fetal e perinatal antes e depois do diagnóstico e tratamento em pacientes que seguiram o protocolo de tratamento * Teste Qui-Quadrado com correção de Yates: p=0,03 RR: 2,66 (1,07 <RR< 6,53)

50. Comparação do número de nascimentos a termo antes e depois do diagnóstico e tratamento em pacientes que seguiram o protocolo de tratamento * Teste Qui-Quadrado com correção de Yates: p=0,00 RR: 0,32 (0,25 <RR< 0,42)