1 / 49

DR.BAHAR ÖRMEN

HEPATİT C ‘DEN SEÇMELER. DR.BAHAR ÖRMEN İZMİR KATİP ÇELEBİ ÜNV. ATATÜRK EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ ENFEKSİYON HASTALIKLARI VE KLİNİK MİKROBİYOLOJİ KLİNİĞİ. Telaprevir bazlı üçlü tedavi alan KHC hastalarında ciddi anemi gelişiminin klinik belirleyicileri.

shiro
Download Presentation

DR.BAHAR ÖRMEN

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. HEPATİT C ‘DEN SEÇMELER DR.BAHAR ÖRMEN İZMİR KATİP ÇELEBİ ÜNV. ATATÜRK EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ ENFEKSİYON HASTALIKLARI VE KLİNİK MİKROBİYOLOJİ KLİNİĞİ

  2. Telaprevir bazlı üçlü tedavi alan KHC hastalarında ciddi anemi gelişiminin klinik belirleyicileri

  3. Kronik hepatit C (KHC) dekompanze siroz ve hepatosellüler kanserle sonuçlanabilen ciddi bir hastalıktır. • PegIFNα+Ribavirin(RBV) tedavisi ile HCV genotip 1 hastalarda • Kalıcı virolojik yanıt (KVY) oranları %40-52 iken, • Direkt etkili antivirallerin (3/4A proteaz inhibitörleri (Pİ) ) kullanıma girmesiyle • KVY oranları % 70’in üzerine çıkmıştır. • ANEMİ:en sık görülen yan etki • Telaprevir (TVR)+ PegIFNα+RBV > PegIFNα+RBV • Tedavi öncesi ciddi anemi gelişimi için öngördürücü olan faktörlerin iyi belirlenmesi tedavinin uygun yönetimi ve KVY başarısının arttırılmasında önemli!!! GİRİŞ

  4. GİRİŞ • İnsan genomu ile ilgili çalışmalar inosin trifosfataz(ITPA) geninde tek nükleotid polimorfizminin (TNP), RBV’nin indüklediği anemi ile önemli bağlantısı olduğu gösterildi. • Minör allel (A) açısından heterozigotlar(CA) ve homozigotlar(AA) ITPA minör allelolarak tanımlandı • Major allel (C) açısından homozigotlar (CC) ise ITPA major allel • olarak tanımlandı • Konu ile ilgili yapılan son çalışmada TVR bazlı üçlü tedavide anemininITPA TNP(rs 127354) ile ilişkisi olduğu gösterildi. • ITPA CC genotipinde CA ve AA ya göre daha erken dönemde RBV doz kısıtlaması yapılması gerektiği gösterildi

  5. AMAÇ KHC’de TVP üçlü tedavisi öncesi ve tedavi sırasında ciddi anemi gelişimine katkı sağlayan faktörlerin (öngördürücülerin) değerlendirilmesidir

  6. MATERYAL - METOD • Çok merkezli, prospektif , • 2011-2012 (1 yıllık) • 20 yaş ve üzeri 292 Japon KHC genotip 1 hasta • Tüm hastalar ilk 12 hafta: TVR+ PegIFNα2b + RBV, • sonraki 12 hafta : PegIFNα2b + RBV • Karaciğer biyopsisi : %62.7 (183) (METAVİR) • Hastalar biyopsi sonrası 1 ay içinde tedaviye başlanmış

  7. DIŞLAMA KRİTERLERİ * Başlangıç Hb düzeyi * Başlangıç serum kreatinin (kr) E: <60y < 13g/dL E: >1.2mg/dL ≥60y < 12g/dL K: >0.9mg/dL K: <60y < 12g/dL ≥60y < 11g/dL * HIV/HBV koenfeksiyonu *Klinik ve biyokimyasal dekompanzasyon bulguları *Diğer karaciğer hastalıkları olanlar (otoimmun hast) *Aktif alkol kullanımı(>40g/gün etanol) *HCC şüphesi

  8. MATERYAL - METOD TVR: 3 x 750mg/gün( g) , 8 saat ara, PO tok PegIFN α2b: 1.5µg/kg/haftada(hf) bir SC RBV: 600-1000mg/g ( kiloya ayarlı) İlaç doz azaltımı ve tedavi kesme kriterleri: *Serum kr başlangıç değerine göre >1.5-2 kat TVR dozu 1500mg/g * Serumkrbaşlangıç değerinin >2 kat TVR kesilir!!! *Belirgin iştahsızlık gelişirse TVR dozu 1500mg/g *Grade 3 döküntü gelişirse TVR kesilir !!! *Tedavinin 12. hf.da HCV RNA <2log10tüm tedavi kesilir!!!

  9. MATERYAL - METOD Anemi yönetimi: Ciddi anemi < Hb:8.5g/dL tanımlanmış Tam kan sayımı ilk 12 hafta haftada bir sonrasında ayda bir Anemi yönetimi RBV doz azaltımı ile başlandı: Hb<12g/dL ise RBV dozu: *600-800mg alanlar için 200mg *1000mg alanlar için 400mg azaltıldı Hb<10g/dL ise RBV ekstra 200mg Hb<9g/dL ise TVR dozu 1500mg/g eritopoetin kullanılmadı gereken durumda eritrosit transfüzyonu

  10. HCV RNA real time PCR Kantitasyon alt sınırı:15 IU/mL Genetik testler: insan genomik DNA sı periferik kandan elde edildi. ITPA gen polimorfizmi araştırıldı (CC/CA/AA)

  11. BULGULAR • %46.2 erkek • Ortalama yaş 62 • %99.3 genotip 1b • 2 hasta genotip 1a • Hastaların 2/3’ü ted deneyimli • % 36 F3-F4 fibrosis • Tedavinin 2. haftasından önce ciddi anemi görülmedi • Ciddi anemi gelişme oranı %34.6 (101 hasta) • Ciddi anemi en sık 8-12.hfarasında • ITPA CC genotipi %77 • ITPA CA genotipi %19.2 • ITPA AA genotipi %3.1

  12. Yaş, cinsiyet, BMI,serum albumin ile ciddi anemi gelişimi arasında anlamlı bir ilişki saptanmadı.

  13. Yaş,cinsiyet, BMI, eGFR, bazal Hb düzeyi,ilk 4 haftalık RBV dozu ile ITPA CC ve CA/ AA genotip arasında istatistiksel bir fark saptanmadı

  14. BULGULAR Tedavi öncesi ciddi anemi gelişimini öngördüren önemli bağımsız faktörler: • Bazal Hb düzeyi < 13.5g/dL • eGFR<80mL/dak/1.73m2 • ITPA CC Tedavi sırasında ciddi anemi gelişimi ile ilişkili temel faktörler: • Daha ileri yaş • Kadın cinsiyet • Daha düşük BMI • Daha düşük serum albumin • Daha düşük eGFR • Daha düşük Hb düzeyi • ITPA CC genotipi

  15. ITPA TNPs göre ciddi anemi gelişimi ITPA genotip CC hastalar:ciddi anemi %39.6 • Yaşlı • Kadın • Düşük eGFR • Düşük bazal Hb • Düşük 2.hafta Hb • İlk 4 haftada daha yüksek kilo ayarlı TVR dozu (≥ 25mg/kg/g) • (RBV dozu ilişkili değil) ciddi anemi gelişimi ile ilişkili

  16. ITPA TNPs göre ciddi anemi gelişimi ITPA CA/AA genotip hastalar:ciddi anemi %16.9 • Yaş • Cinsiyet • eGFR • Kiloya ayarlı RBV ve TVR dozu Daha düşük bazal Hb düzeyi Daha düşük 2.hafta Hb düzeyi Ciddi anemi gelişimi ile ilişkili Ciddi anemi gelişimi arasında ilişki yok!!!

  17. TEDAVİ YANITI • Tüm hastalar Hızlı Virolojik Yanıt ( HVY) :%75, KVY: 82.2 • ITPA CC hastalarda HVY: 74.9, KVY: 81.5 *ilk 4 haftalık TVR dozu ile HVY arasında anlamlı fark yok • Tüm hastalar için üçlü tedavi kesilme %13 (38) *tedavisi kesilen grupta: %21.1 8 -16 haftalar arasında ciddi anemi nedeniyle tedavisi kesildi. • Hastaların %7.9 (23)’u tedavi kesilmeden kan transfüzyonu

  18. SONUÇ Ciddi anemi gelişimi için bağımsız öngördürücüler Tedavi öncesi: * Daha düşük Hb düzeyi * Daha düşük eGFR * ITPA CC (rs1127354) genotipi ITPA CC genotipi için: *2.haftadaki Hb düzeyi * ilk 4 haftadaki kiloya ayarlı TVR dozu

  19. ÇALIŞMANIN EKSİKLİĞİ • Yalnız Japon hastaları içermekte • Çoğunluk HCV genotip 1b • Obesite ve <60 y popülasyon az • Hastaların çoğu ITPA CC genotipinde

  20. HCV infektivitesinin anne sütü tarafından inaktivasyonu

  21. GİRİŞ • HCV başlıca bulaş yolu infekte kan ve kan ürünleri • Vertikal ve seksüel enfeksiyon çok nadir bulaş yolu • Çocuklarda ana bulaş yolu ise anneden bebeğe geçiş • Doğumların % 5-10’unda saptanır • Perinatal geçişle ilgili risk faktörleri: *HCV viremisi *HIV koenfeksiyonu *Uzamış membran rüptürü *Doğum sırasında infekte anne kanına maruziyet • Anne sütü ile beslenme perinatal bulaş açısından ihmal edilebilir (Meme başı çatlağı ve kanama olmadığı durumlarda )

  22. AMAÇ • Yapılan çeşitli çalışmalarda HCV infekte anne sütü ve kolostrum örneklerinde HCV RNA tespit edilmiştir. • Bu çalışmada anne sütünün, hücre kültür sisteminde üretilen HCV virüsünün infektivitesi üzerine etkisi araştırıldı

  23. MATERYAL- METOD • HCV (-) 13 kadınlardan toplanan anne sütü örnekleri postpartum 1-12 ay süresince toplanıp -80°C de saklandı • Hayvan sütü örnekleri çeşitli mandıralardan toplanarak -80°C de saklandı • Ticari bebek mamaları üretim talimatına uygun şekilde hazırlandı • Japon Fulminant Hepatit (JFH1) HCV izolatlarına dayanan HCV hücre kültür sistemi kullanılarak invitro olarak tüm viral replikasyon siklüsü yeniden gerçekleştirildi. • Anne sütünün virüs infektivitesi üzerine etkisini saptamak için inkübasyon öncesi deney yapıldı.

  24. Virüs anne sütü ile 1:10 oranında 1 saat boyunca oda ısısında inkübe edildi. • Kontrol amacıyla virüs süt yerine besi yerinde inkübe edildi. • Cor proteini ELİSA ve HCV RNA RT-PCR ile saptandı • Hedef hücreler infekte edildi • 72 saat sonra doku kültürü enfeksiyoz doz 50 (TCID50) ölçüldü(RT-PCR) • Sağlam virus zarfına eklenen proteinaz K (PK) viralkapsidietiklemedi • Deterjanla virus zarfı parçalandıktan sonra işlem tekrarlandığında cor proteini miktarı azaldı

  25. (Vesikulerstomatit virüsü) (Murinnoror virüs) (Rota virüs) Anne sütünün farklı virüs gruplarından virüsler üzerine inaktivasyon etkisi

  26. Anne sütü komponentlerinin HCV infektivitesi üzerine etkisi

  27. Anne sütünün antiviral aktivitesi yalnızca +4 de 4 gün saklandığında ortaya çıkmakta, • -80°C de saklanan sütte görülmediği saptandı • Bunun nedeni sütteki lipaz aktivitesi +4 °C de daha fazla olması nedeniyle SYA miktarı artmakta

  28. SONUÇLAR Anne sütü HCV infektivitesini azaltır *Bu etki doz bağlı gerçekleşmekte (%4-6 konsantasyonda) *HCV genotipinden bağımsız (6 major genotip) *Isıdan etkilenmemekte (virüsle inkübasyon öncesi anne sütünün ısıtılması) *Diğer sütlerde bu etki görülmemekte (inek,at, formül mama)

  29. SONUÇLAR Anne sütünün antiviral aktivitesi • virus zarfını parçalamasından kaynaklanmakta • HCV RNA veya kapsid üzerine etkisi yok • Diğer zarflı virüsler üzerine de inaktivasyon etkisi mevcut

  30. SONUÇLAR • Anne sütündeki serbest yağ asidleri (SYA) antiviral aktiviteden sorumlu • İnfant tarafından alınan anne sütünün midede sindirim sırasında SYA dönüşümü ile viral inaktivasyon meydana gelir

  31. HCV genotip1 tedavi naiv yada tedavi deneyimli hastalarda sofosbuvir ve ledipasvir kombinasyonunun ribavirinli ve ribavirinsiz açık uçlu, randomize, faz 2 çalışması (LONESTAR)

  32. GİRİŞ • KHC de interferon bazlı rejimlerin dezavantajları : • Yan etkiler: asteni, miyalji, grip benzeri tablo, sitopeni, depresyon vb. • Potansiyel medikal kontendikasyonlar: (otoimmun hastalıklar, ciddi KOAH, kontrolsüz DM ) • Hastanın IFN kullanmak istememesi • Genotip 1 hastalarda IFN ve RBV nin 24-48 hafta (hf) tedavi (tdv) süresi • KHC’de Proteaz İnhibitörlerinin (Pİ) dezavantajları: • Ciddi yan etki potansiyeli • Yüksek hap sayısı • Doz aralığı ve yemekle ilişkisi • Direnç bariyeri düşük • Karmaşık tedavi rejim • İlaç - ilaç etkileşimi fazla • Pİ ise 12-44 hf sürdürme gerekliliği

  33. Sofosbuvir (SFV): HCV NS5B polimeraz inhibe eden nükleotid anoloğu • Ledipasvir (LDV): *YeniHCV NS5A inhibitörü • *genotip 1a ve 1b ye etkili • * HCV genomundaki S282T mutasyonuna karşı aktif • Her iki ilaç arasında önemli bir farmakokinetik etkileşim yok • Her iki ilaç birlikte herhangi bir doz ayarlaması yapılmadan kullanılabilir

  34. AMAÇ Sofosbuvir (SFV) (400mg) Ledipasvir (LDV) (90mg) ± RBV Genotip 1 KHC’li tedavi naiv ve öncesinde Pİ ‘lü rejim almış olan (tedavi deneyimli) hastalarda etkinliğinin değerlendirilmesi

  35. MATERYAL - METOD • Aralık 2012-kasım 2013 döneminde KHC genotip 1 hastalar • >18 yaş , HCV RNA >10.000IU/mL • Hastaların yarısı kompanze siroz • 2 kohort Dışlama kriterleri • Dekompanze siroz • BMI<18kg/m2 • HBV yada HIV koenfeksiyonu

  36. MATERYAL - METOD • Kohort A • 60, tdvnaiv • Siroz yok • ( 1:1:1) randomize • Grup 1: SFV+LDV (8 hf) • Grup 2: SFV+LDV+RBV (8 hf) • Grup 3: SFV+LDV (12 hf) • Kohort B • 40 , Pİ tdv deneyimli • (2/3 yanıtsız,1/3 virolojik breakthrough yada relaps) • %55 kompanze siroz • (1:1) randomize • Grup 4: SFV+LDV (12 hf) • Grup 5: SFV+LDV+RBV (12 hf)

  37. MATERYAL - METOD • Tüm tedavi grupları (400mg SFV+ 90mg LDV) içeren tablet tek doz ( 1x1 tb/g) PO yemekten bağımsız • RBV kiloya ayarlı bölünmüş doz VA <75 kg ise 1000 mg/g VA ≥ 75kg ise 1200 mg/g • Tedavi bitimi yada erken tdv kesimi sonrası hastalar 24 hf izlendi • Çalışmanın primer sonlanım noktası: Tdv sonrası 12. hf KVY • HCV RNA kantitatif olarak ölçüldü. Cutt-off 25 IU/mL • HCV RNA tedavi boyunca haftalık takip edildi

  38. BULGULAR

  39. BULGULAR KOHORT B (40/% 85 genotip1a, %93 nonCC) KOHORT A (60/%88 genotip1a , %80 nonCC) 54y,k,beyaz, 1a,CT, Tdv sonrası 2-4hf relaps Grup 1 SFV+LDV 8 hf (20) Grup 2 SFV+LDV+RBV 8 hf (21) Grup 3 SFV+LDV 12 hf (19) Grup 4 SFV+LDV 12 hf (19) Grup 5 SFV+LDV+RBV 12 hf (21) 1 hasta tdv 8.hf kesti KVY %95 (19) KVY %100 KVY %95 (18) KVY %95 KVY %100 60y,k, beyaz, 1a, CT, Tdv sonrası 4-8hf relaps NS5A NS5A

  40. Tedavi sırasında görülen yan etkiler: (%48) • En sık; • *bulantı, kusma • *anemi (RBV, 8 doz azaltımı) • *üst solunum yolu enf • *baş ağrısı • Relaps 2 hasta • Tdv öncesi NS3 Pİ direnç ilişkili varyant: (R155K en sık) • Kohort A: %7 • Kohort B: %73 • Tdv öncesi NS5A direnç ilişkili varyant: 9 hasta 7 KVY • Kohort A: 1, KohortB :1 KVY %100

  41. SONUÇ Kohort B Pİ deneyimli siroz+/- SFV+LDV 12 hftdv Kohort A tdvnaiv Siroz yok genotip 1a SFV+LDV 8 hftdv

  42. SONUÇ • Genotip 1a ve 1b için benzer etkinlik • Geleneksel IFN bazlı rejimler için kötü yanıt kriterlerini taşıyan hastalara etkili • Güvenli ve etkin • Viral direnç için yüksek genetik bariyer • Kısa süreli tedavi • Günde tek doz, tek hap • Yemekle ilişkisi yok • Önemli ilaç etkileşimi yok

  43. MUTLU YILLAR……

More Related