ANTIDOTOS EN FÁRMACOS ANTITROMBÓTICOS

1. 5. ¿Cuál es la situación actual en el desarrollo de los antídotos específicos de los anticoagulantes orales directos y de la necesidad de monitorizar su efecto?

2. ANTIDOTOS EN FÁRMACOS ANTITROMBÓTICOS El pico máximo se presenta entre 1-3 horas después de su administración I.V. y de 4-6 horas después de la administración oral. Dosis estándar: Hemorragia grave o potencialmente mortal, p. ej., durante un tratamiento anticoagulante: Se debe retirar el anticoagulante cumarínico y administrar lentamente una inyección I.V. de KONAKION® (durante un mínimo de 30 segundos) en una dosis de 5-10 mg, junto con plasma fresco congelado (PFC) o concentrado de complejo de protrombina (CCP). Hemorragia leve o diátesis hemorrágica: 0,5 - 1 mL (5-10 mg) de solución micelar MM oral. Si no se observa ningún efecto al cabo de 8-12 horas, se administrará dosis de 2 mL de solución. En general, deben suspenderse transitoriamente los anticoagulantes orales. La vitamina K, no puederevertir el efecto de la warfarina de forma rápida, en casohemorragia grave hay queutilizarotrasmedidas

3. PREMISAS • La tasa de hemorragias observada en los ensayos clínicos con ADOs es menor que con AVK, pero existe • La vida media de estos fármacos es más corta • Dabigatran es dializable, los anti-Xa no • Usar agentes generadores de trombina, se perfila como una opción valida • Sería deseable tener un antídoto

4. aDabi-Fab • Los anticuerpos así como el fragmento que se une al antígeno (Fab), pueden ser utilizados como antídotos para tóxicos y fármacos • aDabi-Fab es un anticuerpo humanizado (fragmento de la región variable) que se une y neutraliza la acción anticoagulante de dabigatran • El antídoto comparte características estructurales con la trombina y no tiene efecto en los test de coagulación

5. CARACTERÍSTICAS • Humanizado • Se une a dabigatran • No tieneefectosni proniantitrombóticos • Vida media corta • No dianasendógenas • Administraciónendovenosa • van Ryn J, AHA 2012

6. El residuloBenzamidina de dabigatran se inserta en una cavidad formada entre la cadena pesada y ligera del fragmento Fab Dicha interacción es similar al bloqueo de la trombina por parte de dabigatran • Schiele, Blood 2013

7. Dabigatran ESTUDIOS IN VIVO Dabigatran + a Dabi-Fab • Dabigatran en infusión prolonga 4 veces el tiempo de trombina • La adición de un bolo de aDabi-Fab revierte la actividad anticoagulante al minuto y su efecto se mantiene durante 25 minutos Dabigatran Dabigatran + a Dabi-Fab • Schiele, Blood 2013

8. 2013 • Es un factor Xa modificado • Proteína recombinante (r-Antidote, PRT064445) que carece del dominio γ-carboxyglutámico del fXa nativo que le permite unirse a la membrana celular, pero si puede unirse al factor Xa directamente bloqueándolo • Es capaz de corregir la hemostasia provocada por fármacos anti-Xa (rivaroxaban, HBPM y fondaparinoux)

9. 2013 Anti-Xa Anti-Xa + antidoto

10. ANTÍDOTO UNIVERSAL Droga: PER977 Compañía: Perosphere, New York, USA Antídoto que revierte la actividad anticoagulante de todos los nuevos anticoagulantes orales (Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban y Edoxaban), así como ciertas heparinas Pendiente de inicio de la Fase I a final de año DolginNatMed2013

11. ? ANTIDOTO Siegal, Blood 2014