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医学免疫学

医学免疫学. 第 14 章 免疫调节. 免疫学教研室 侯小琼. 教学大纲 熟悉： T 细胞亚群及其相互调节机制、独特性网络和抗原内影象概念 了解：免疫调节概述；抗原、抗体、补体、细胞因子以及 ITAM/ITIM 对免疫应答的调节作用；免疫应答的凋亡机制对免疫应答的调节以及整体水平的免疫调节. 免 疫 调 节 （ immune regulation ）. 免疫应答过程中 , 各种 免疫细胞与免疫分子 相互促进和抑制 , 形成 正负 作用的网络结构 , 并在遗传基因的控制下 , 完成免疫系统对抗原的识别和应答。. 免疫应答的基本过程. 免疫调节

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Presentation Transcript

  1. 医学免疫学 第14章 免疫调节 免疫学教研室 侯小琼

  2. 教学大纲 • 熟悉：T细胞亚群及其相互调节机制、独特性网络和抗原内影象概念 • 了解：免疫调节概述；抗原、抗体、补体、细胞因子以及ITAM/ITIM对免疫应答的调节作用；免疫应答的凋亡机制对免疫应答的调节以及整体水平的免疫调节

  3. 免 疫 调 节（immune regulation） 免疫应答过程中,各种免疫细胞与免疫分子相互促进和抑制,形成正负作用的网络结构,并在遗传基因的控制下,完成免疫系统对抗原的识别和应答。

  4. 免疫应答的基本过程

  5. 免疫调节 机体通过正负调节因子调节免疫应答的时间及强度，维持免疫自稳。 功能： 1. 促进免疫应答 ，清除外来抗原； 2. 减少自身组织损伤。。

  6. 第一节 免疫调节概述 （一）免疫系统的感知——免疫调节的前提

  7. 抗体浓度对抗体产生的调节 家兔经抗原免疫后产生特异性抗体，用血清交换人为降低抗体浓度后，可引起抗体产生量的反馈性升高, 并在到达一定强度后逐渐下降。说明机体可感知自身抗体浓度的变化，并自行启动调节机制

  8. 第一节 免疫调节概述 （二） 免疫系统感知的信息 1 免疫分子的“量变与质变” 抗原剂量 抗体水平 抗原与抗体的浓度比例 2. 免疫细胞克隆的量变 3 .配体与受体间的亲和力

  9. （三） . 负调节机制的主导作用 1.负调节是维持免疫自稳的关键 2.体内主要的负调节机制 （四） . 免疫调节与免疫干预

  10. 不同水平的免疫调节 • 分子水平：抗原、抗体、IC、补体 • 细胞水平： T细胞、NK细胞 • 独特型网络：独特型和抗独特型 • 整体水平：神经-内分泌-免疫系统

  11. 第2节 分子水平的免疫调节 1. 抗原与调节作用 2. 抗体与免疫调节 3. 补体与免疫调节 4. 细胞因子与免疫调节

  12. （一）抗原与调节作用 • 抗原的性质、理化性状 • 抗原剂量 • 进入途径

  13. （二） 抗 体与免疫 调 节 1.机体感知并调节抗体水平 2. 抗体介导免疫调节： （1）封闭抗原：抗原被抗体封闭 （2）介导抑制性受体交联：BCR-Ag-Ab-FcgRIIb

  14. 抗体依赖性B细胞抑制 抗原封闭 受体交联 可溶性抗体 可溶性IgG 膜 Ig 膜 Ig

  15. 在免疫应答早期，抗原量大，产生的主要抗体为IgM，其可通过促进免疫调理作用而增强免疫应答；在免疫应答早期，抗原量大，产生的主要抗体为IgM，其可通过促进免疫调理作用而增强免疫应答； • 在免疫应答晚期，抗原被清除而减少，产生的主要抗体为IgG,且抗体量增加，可通过抗体封闭和受体交联作用而抑制免疫应答。

  16. （三）补体与免疫调节 1.机体调节补体激活 ①补体活性片段自发灭活 ②血浆及细胞膜表面补体调节蛋白对补体激活发挥重要的负调节作用。 2.补体活化片段介导免疫调节 ①C3b 、 C4b 、iC3b 与巨噬细胞补体受体结合，促进巨噬细胞对抗原的摄取和提呈。 ② 免疫粘附：C3b、C4b

  17. 抗原抗体补体复合物形成 结合红细胞CR1转运至单核巨噬细胞 肝脏 脾 结合至B细胞、APC细胞 单核细胞摄取并降解抗原

  18. (四）细胞因子与免疫调节 1.细胞因子调控免疫细胞发生和发育 2.细胞因子的双向免疫调节作用 正调节：IFN-γ，TNF-α，IL-2，4，5等。 负调节：TGF-β，IL-10等。 调控Th细胞分化和免疫应答类型 3.机体对细胞因子表达的调控：SOCS

  19. 细胞因子受体 B A 细胞因子 细胞因子受体 细胞 因子 Jak Jak Stat Jak 磷酸 化 Y Yp Y pY Stat 其它 信号途径 Stat Stat 胞核 胞核 基因转录 DNA 生物学 效应 基因X,Y,Z SOCS 基因 C SOCS1 Jak SOCS家族部分成员 D N端区 SH2结构域 SOCS框 CIS CIS SOCS1 SOCS2 SOCS3 SOCS3 Stat 胞核 蛋白质 泛素化降解 激酶抑制区 SOCS 蛋白以负向反馈环路阻抑细胞因子的信号转导 Y: tyrosine; SOCS: suppressor of cytokine signaling

  20. 第三节细胞水平的免疫调节 • （一）T细胞与免疫调节 T细胞具有重要的免疫调节功能。机体在不同病理生理状况和微环境（如细胞因子、膜分子表达、靶细胞类型等），特定T细胞亚群显示的免疫调节（或效应）作用各异。

  21. + – 重点 1.Th1/Th2细胞间相互调节

  22. Th1/Th2细胞的免疫调节作用 * Th1和Th2互为抑制细胞，从而调节机体的细胞免疫和体液免疫应答；

  23. 免 疫 偏 离 应答平衡 Th2优势 Th1优势 免疫偏离（immune deviation）:Th1或Th2细胞的优先活化而导致不同类型免疫应答及其效应呈优势的现象。

  24. 2.具有负调节功能的T细胞亚群 CD4+CD25+ T细胞（Treg),Tr1, Th3 分泌TGF-β、IL-10。 3.AICD调节T细胞活化 负向调节 * FasL/Fas途径介导AICD 活化T克隆凋亡

  25. AICD引起激活的淋巴细胞发生克隆凋亡

  26. 活化诱导的细胞死亡（AICD） 凋亡 表达Fas ,FasL

  27. FasL Fas 线粒体 射线，药物， 细胞因子受体饥饿 细胞色素C DD Apaf-1 FADD DED Pro-caspase-8 Pro-caspase-9 胱天蛋白酶 (caspase) 参与Fas 和线粒体相关 的细胞凋亡 信号转导 Caspase-8,9 Pro-caspase-3 Caspase-3 Caspase 级联反应 细胞凋亡

  28. AICD的意义： 清除活化的T/B细胞克隆，清除自身反应性T细胞，在应答晚期及时终止免疫应答和维持免疫耐受。

  29. 自身抗原驱动下的淋巴细胞克隆扩增 克隆收缩 受阻 AICD 克隆收缩 自身抗原 自身免疫性淋巴 细胞增生综合征 无疾病 死亡结构域 Fas lpr Ile Asn FasL gld CYT TM EXT Phe WT TTT GAGGAA TCT AAG ACC TTT TTC GGC TTG TAT AAG gldTTT GAG GAA TCT AAG ACC CTT TTC GGC TTG TAT AAG Leu B

  30. （二）免疫细胞表面调节性受体的调节作用 (1) 激活性受体（正调节） 胞内段含ITAM磷酸化募集酪氨酸激酶(PTK,如ZAP-70)信号分子磷酸化激活免疫细胞 (2) 抑制性受体（负调节） 胞内段含ITIM磷酸化募集酪氨酸磷酸酶（PTP,如SHP-1)信号分子去磷酸化抑制免疫细胞 ITAM: immunorecepter tyrosinebased activation motif ITIM:immunorecepter tyrosinebased inhibitory motif

  31. 激活性 受体 抑制性 受体 Src PTK ITAM ITIM 磷酸化 PTK Zap-70, Syk SHP-1, SHP-2 PTP 激活 抑制 磷酸化 脱磷酸化 基因转录 免疫细胞激活性受体和抑制性受体及其作用特点

  32. 免疫细胞的激活性受体和抑制性受体 免疫细胞 激活性受体 抑制性受体 B细胞 BCR/Iga/b FcgRⅡB T细胞 TCR/CD3 CTLA-4, KIR NK细胞 CD16, DAP12 KIR,CD94/NKG2 肥大细胞 FceRⅠ FcgRⅡB, gp49B1

  33. T/B细胞激活性受体的调节作用 TCR BCR

  34. T/B细胞激活/抑制性受体

  35. Ag TCR B7 CD28 B7 CTLA-4 ITIM ITAM 24h 抑制信号 激活信号 T细胞 CTLA-4对 T 细胞激活的反馈调节

  36. 2. NK细胞表面的调节性受体

  37. NK 细胞NK 细胞的激活性和抑制性受体或其所结合的 DAP 12分子，胞内段分别带有ITAM和 ITIM。其中的抑制性受体通过制约激活性受体的功能，直接决定NK细胞的杀伤活性。

  38. NK细胞激活性CD49和抑制性受体的作用 KAR KIR 糖类配体 改变的MHC I类分子

  39. activation receptor allo- cell normal cell NK NK + + – no kill kill inhibitory receptor virus- Infected cell tumor cell NK NK + + kill kill NK’s cytotoxic activity depends on activation of the signaling initiated by the ligation of inhibitory receptor with its ligand

  40. 第4节独特型-抗独特型细胞（抗体）网络 独特位（idiotope）指存在于Ig、 BCR、TCR分子中、与体内其他Ig、 BCR、TCR不同的表位。同一分子独特位的集合称独特型（idiotype,Id)。针对独特型的抗体称抗独特型抗体（anti-idiotypic antibody, AIdAb）。

  41. CDR FR

  42. 独特型和抗独特型抗体(抗体模型)

  43. 2. 独特型网络 * 独特位分布部位:主要覆盖CDR，部分位于CDR相邻的骨架区（FR）。 * 独特型网络的形成 抗原（表位）进入机体 →产生抗体（Ab1） →Ab1的独特型刺激机体 →产生抗独特型抗体（Ab2） ↓ ↓ 抑制Ab1产生 产生抗Ab2抗体(Ab3) （抗抗独特型抗体）

  44. * 抗BCR独特型抗体 • →介导B细胞的BCR与FcR交联 • →产生抑制性信号 • →抑制B细胞分化和抗体分泌

  45. 独特型网络的免疫调节作用 • 正调: 内影象组的独特型可模拟抗原, 增强和放大免疫应答。可用于作疫苗。 • 负调： 独特型与抗独特型网络主要起负调作用，使免疫应答及时终止，并参与免疫耐受的形成和维持。

  46. (1) 防治自身免疫病：制备TCR疫苗，诱生负调节性T细胞克隆。 （2）研制抗独特型疫苗：适于某些不易获得其抗原成分的病原体，或难以精确分离纯化抗原的肿瘤组分。

  47. Ab2 B Ab2 Ab1 Ab2 Ab3 / Ab1 A Ab1 Ab2 Ag 削弱Ab1 增强Ab1 利用独特型网络进行免疫干预的两种主要途径 A. 引入一部分有待清除的Ab1,在体内诱导Ab2, 由Ab2发挥负向调节作用, 抑制体内原有的Ab1， 削弱机体对抗原的应答。B. 藉助抗原内影像制备 Ab1/Ab3,增强机体对抗原的应答。

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