Matematica: il nuovo microscopio dei biologi

1. Roberto Natalini Istituto per le Applicazioni del Calcolo “M. Picone” ConsiglioNazionaledelleRicerche Matematica: il nuovo microscopio dei biologi Matematica in classe/2 - Storia, modelli, giochi e dintorni per l'insegnamento della matematica Roma, 31 ottobre 2009

2. In che senso diciamo che la matematica è un microscopio? • Il microscopio alla fine del XVII secolo provocò una rivoluzione facendo conoscere i microorganismi che prima erano invisibili. Darwin aveva capito questo potere della matematica: le persone che capiscono “i grandi principi della matematica sembrano avere un senso supplementare” La matematica oggi fornisce nuovi tipi di microscopio. Permette di vedere strutture e processi altrimenti inaccessibili.

3. La biologia studia l’emergere di strutture complesse da un’enorme quantità di individui eterogenei e per farlo avrà bisogno della matematica La biologia ha bisogno della matematica La matematica si sviluppa grazie alla biologia La biologia è la nuova fisica dei matematici. Pone dei problemi di una complessità incomparabile. Vi sono tra i 3 e i 20 milioni di specie viventi.

4. Alcune interazioni del passatotra matematica e biologia

5. Settori in cui oggi la matematica contribuisce alla biologia

6. Di cosa parliamo oggi? • Come si muovono i segnali nelle cellule • Come si muovono le cellule • Modelli diffusivi: Amebe, TBC, ISCHEMIE • Modelli di trasporto: Amebe2, Biofilms

7. Come nasce un modello macroscopico Nell’ipotesi che la massa (proteine, fluidi, cellule, ...) si conservi, si ha che la variazione di massa nel tempo in un certo volume è uguale al flusso di massa entrante meno quello uscente.

8. Determinare il FLUSSO (I): la Legge di Fick Il flusso di materia (proteine, liquidi, batteri) trasportata verso l'esterno è proporzionale al gradiente della concentrazione. D è la diffusività. Il segno “–” indica che la materia si sposta da una concentrazione più alta verso quella più bassa

9. Modelli diffusivi • Equazione del calore • (interpretazione • probabilistica) • Reazione diffusione • Traveling waves, Turing • instabilities, pattern • formation. • Prototipo: Eq. Fisher- • Kolomogorov ∂tU=∆U+f(U) ∂tU=∆U

10. Applicazione: trasporto di segnali intracellulari(A. Cangiani, R. Natalini, in collab. con P. Lavia) Che cos’è un segnale?PROTEINE FATTE DA ALTRE CELLULE (ES. ORMONI)AGENTI ESTERNI (BATTERI, VIRUS)ALCUNE SOSTANZE CHIMICHE SEMPLICI (CALCIO) I segnali determinano l’attivazione di pochi geni che segnano il destino della cellula FIBROBLASTO NEURONE MIOTUBI

11. GTP GTP GTP GTP cargo cargo cargo Gunter Blobel, Nobel Biomedicina, 1999 cargo 14 GDP GTP RCC1 13 Nucl Cyto 6 4 GTP GDP GAP 5 4 1 cargo Meccanismo di trasporto della Ran

12. Modelli matematici del trasporto Modelli a compartimenti: equazioni differenziali ordinarie Modelli spaziali: alle derivate parziali

13. Il sistema di trasporto della Ran (Nucleo) (Citoplasma) + CONDIZIONI DI TRASMISSIONE SULLA MEMBRANA NUCLEARE

16. Altri meccanismi: i microtubuli, le autostrade della cellula I microtubuli sono strutture cellulari che fanno parte del citoscheletro, proteine filamentose formate da dimeri di α-tubulina e β-tubulina

17. La simulazione numerica può aiutare a quantificare il ruolo dei microtubuli nel trasporto cellulare

18. Movimenti di cellule Movimento ameboide Movimento natatorio

19. Movimenti chemotattici La chemotassi è il movimento di cellule o batteri in risposta a stimoli chimici.

20. la chemotaxis aggrega la diffusione... diffonde

21. Modello di Keller-Segel (1970) diffusione biologica trasporto per chemotaxis u=concentrazione di batteri c=concentrazione di chemoattraente termine di reazione Diffusione chimica Diffusione chimica Diffusione chimica

22. Applicazione: un modello della crescita dei granulomi della TBC F. Clarelli & R. Natalini (2008)‏ • Il Micobatteriodellatubercolosi è unodeipatogeniumanipiùantichi. 30%dellapopolazioneumana è infetto e diquestiil90 %hannouna forma latente e asintomatica. • Se l'infezionesisviluppa • mortalità del 50%. • Ogni anno muoiononel • mondo circa 2 milioni • dipersone a causa • della TBC.

23. La caccia del macrofago

24. Un Modellodiffusivo (una specie diLotka-Volterra + chemotaxis) Batteri Macrofagi Chemoattr. Velocità

25. La (ir?)resistibile ascesa del granuloma BATTERI MACROFAGI

26. Movimenti di staminali cerebrali D. Vergni, M. Briani, F. Castiglione, F. Cavaliere, R. Natalini, (PLOS ONE 2009) In caso di ISCHEMIA, le cellule staminali della zona subventricolare si attivano per riparare il danno cerebrale. I neuroni morti liberano delle sostanze, l'SDF1, che attirano i precursori che si muovono lungo la struttura degli astrociti. Si liberano anche grandi quantità di ATP (adenintrifosfato), che a basse densità attiva le staminali, ma ad alte densità le inibisce.

27. Obiettivo: capirel’attivazione e l’inibizionedellaneurogenesi • Risultati: • Proliferazione e comportamentomigratoriodineuroblastiattivatida un eventodideprivazionidiossigeno/glucosio in un modellodellazonasubventricolareneurogenica e la corteccia • Localizzazionedifattoribiologici, “attraenti” e “repellenti”, chemodulanol’attivitàdeineuroblasti, qui esemplificatidallachemochina SDf1-, e dall’ATPextracellulare • Analisidel’effettodeifarmaci

28. Regione ischemica Regione subventr. Staminali

29. CHEMOTASSI p = p(x,t), conc. of precursor c = c(x,t), conc. of SDf1-α, a = a(x,t), conc. of ATP, s = s(x,t), conc. of (active) stem cells r = r(x,t), conc. of (inactive) stem cells

30. Spostemento dei precursori senza farmaco

31. Spostemento dei precursori con un farmaco (PPADS)

32. Problemi dei modelli diffusivi Crescita di cellule endoteliali nella vasculogenesi (Preziosi & co.) Non si riesce a riprodurre queste strutture con modelli diffusivi (che tendono a appiattirle o a esplodere)‏

33. Un Modello di trasporto(passeggiata aleatoria correlata)Greenberg-Alt 1987, F. Guarguaglini, C. Mascia, R. Natalini, M. Ribot (DCDS-B 2009) Sia u+e u-la densità dei batteri che si spostano verso destra e sinistra rispettivamente 1) a velocità di spostamento 2) m- e m+ tasso di cambiamento di direzione

34. Conservazione della massa Bilancio della q.tà di moto Diffusione chimica

36. Aggregazionediamebe in 2D (C. Di Russo, R. Natalini, M. Ribot)

37. Modelli iperbolici della formazione di biofilms(F. Clarelli, C. Di Russo, R. Natalini, M. Ribot, in progress) Un biofilm è un aggregato di microorganismi (batteri, cianobatteri, alghe, protozoi e funghi) immersi in una matrice polimerica, che colonizzano determinate superfici.

38. I biofilms sono ovunque: il 95% dei batteri sono organizzati in biofilms

40. Il sistema dei biofilms

41. Il biofilm in fondo a una vasca

42. Collaboratori: Fabrizio Clarelli, Maya Briani, Filippo Castiglione, Davide Vergni, Corrado Mascia, Francesca Guarguaglini, Magali Ribot, Cristiana Di Russo, Andrea Cangiani... Riferimenti: [1] F. Guarguaglini, C. Mascia, R. Natalini, M. Ribot, Global stability of constant states And qualitative behavior of solutions to a one dimensional hyperbolic model of chemotaxis, DCDS-B 2009 [2] R. Natalini, M. Ribot, Mass preserving schemes for inhomogeneous systems of Dissipative hyperbolic equations, in preparazione. [3] C. Di Russo, F. Clarelli, R. Natalini , M. Ribot, Mathematical models for biofilms on the surface of monuments, proceeding convegno SIMAI-2008 e lavoro in preparazione. [4] F. Clarelli, R. Natalini, A pressure model of immune response to Mycobacterium Tuberculosis infection in several space dimensions, to appear in Mathematical Biosciences and Engineering [5] D. Vergni et al., A Model of Ischemia-Induced Neuroblast Activation in the Adult Subventricular Zone, PLoS One 2009 [6] A. Cangiani, R. Natalini, A Spatial model of cell signal transduction including active transport along microtubules, preprint 2009.

43. Nuovo sito per la divulgazione della SIMAI Società italiana di matematica applicata e industriale http://maddmaths.simai.eu/

44. Matematica: il nuovo microscopio dei biologi Roberto Natalini Istituto per le Applicazioni del Calcolo "M. Picone“ Consiglio Nazionale delle Ricerche E-mail: roberto.natalini@cnr.it Web site: http://www.iac.rm.cnr.it/~natalini/