1 / 29

Otozomal Dominant Polikistik Böbrek Hastalığı – Verici Adaylarının Genetik Değerlendirilmesi

Otozomal Dominant Polikistik Böbrek Hastalığı – Verici Adaylarının Genetik Değerlendirilmesi. Dr. Kenan Keven Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji B.D. Böbreğin Kistik Hastalıkları. Polikistik Böbrek Hastalığı (Dominant-Resesif) Tubero-sklerozis: OD, 1/10.000

rusk
Download Presentation

Otozomal Dominant Polikistik Böbrek Hastalığı – Verici Adaylarının Genetik Değerlendirilmesi

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Otozomal Dominant Polikistik Böbrek Hastalığı – Verici Adaylarının Genetik Değerlendirilmesi Dr. Kenan Keven Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji B.D.

  2. Böbreğin Kistik Hastalıkları • Polikistik Böbrek Hastalığı (Dominant-Resesif) • Tubero-sklerozis: OD, 1/10.000 • Von-Hippel Lindau: OD, 1/50.000 • Medüller Sünger Böbrek:1/5000 • Orofasiodigital sendrom: Çok nadir, X’e bağlı • Basit renal kist: Yaşla artış gösteriyor • Kazanılmış renal kistik hastalık

  3. ODPKBH • Böbreğin en yaygın genetik hastalığıdır • 1/500-1/1000 • SDBH’na sahip hastaların %5’i ODPKBH • %50’den azı tanı almakta

  4. ODPKBH-Tipleri • Kromozom 16 – PKD1 : Hastaların %85 kadarından sorumlu • Kromozom 4 – PKD2 : Yaklaşık %15’inde gözükmekte • PKD1- Polycystin 1’i kodlamakta • PKD2-Polycystin 2’yi kodlamakta Cilia’ da lokalize Diğer kistojenik proteinlerle Tubuloepitelyal hücrelerde mekanosensor

  5. ODPKBH-Tanı Ravine, Lancet 1994 PKD1 geni için geçerli olmak üzere Yaş <30 30-59 >60 • Tanı Kriteri >2 kist, uni veya bilateral >2 kist her böbrekte >4 kist her böbrekte SensitiviteSpesifite %96 %100 %100 %100 %100 %100 US 30 yaşına kadar hastalığı ekarte edemez MRI ve CT daha yüksek oranda kist belirlemekte

  6. ODPKBH-Tanı PKD genotip bilinmiyor Yaş <40 40-59 >60 • Tanı Kriteri >3 kist, uni veya bilateral >2 kist her böbrekte >4 kist her böbrekte Pei, JASN 2008

  7. ODPKBH-Klinik Özellikler • Erken çocuklukta, fetusda dahi görülebilir • Hematüri, hipertansiyon, lomber kitle • Ekstra renal bulgular dikkat çekici • Karaciğerde kistler • Mitral valv prolapsusu • Kolon divertikülleri • Beyinde anevrizma

  8. ODPKBH:Genotip-Fenotip • PKD1 daha ciddi seyirli. PKD1PKD2 SDBH 54 74 yaş • PKD2 erkeklerde daha hızlı seyirli • PKD1 için cinsiyet farklılığı yok

  9. ODPKBH-Spontan Mutasyon • %5 spontan mutasyon olduğu bildirilmiş • 1/1000 sıklık göz önüne alınırsa • 1/20.000 de novo mutasyon olacaktır

  10. ODPKBH-Moleküler Tanı: Kime • A.B.D.’de ODPKBH nedeni ile 2322 hasta kadavra bekleme listesine eklenirken • 667 hasta canlı vericiden böbrek nakli olmuştur (175 donor-alıcının çocuğu veya kardeşi) • Kaç canlı donor adayı muhtemel ODPKBH şüphesi ile geri çevrildi? • ODPKBH olan hastalarda daha az canlı vericili nakil gerçekleşmekte • ODPKBH alıcıya 30 yaş ve altında akraba verici varlığında genetik test yapılmalı Huang, Transplantation 2009

  11. ODPKBH-Genetik Tanı • PKD1 16p: 46 exona sahip ve polycyctin 1 proteini kodlamakta (4303 amino asit) • PKD2 4q: 15 exona sahip ve polycyctin 2 proteini kodlamakta (968 a.a) • Her iki gende de yüksek allojenik heterojenite var • PKD1 için tanımlanmış 298 mutasyon • PKD2 için tanımlanmış 136 mutasyon http://pkdb.mayo.edu

  12. ODPKBH-Genetik Tanı • PKD1 için: %67 mutasyon patojenik (frameshift, nonsense) ve %33 missense. • PKD2 için: %92 truncating ve %8 frame

  13. ODPKBH-Moleküler Tanı • Linkage testler • Mutasyon analizi Ticari kitler mevcut http://www.genetests.com

  14. ODPKBH-Moleküler Tanı: Linkage Analiz • DNA sekans analizinden • daha hızlı ve cost efektiftir • (3 haftada 2500 vs 6 hafta • 5000 US dolar) • En az 3 hasta aile bireyi • Etkilenmemiş aile bireyleri olmalı • Değişik kuşaktan bireyler

  15. ODPKBH-Moleküler Tanı: Mutasyon Analizi • Linkage analizin yapılması için uygun aile yapısı olmayan olgularda yapılmalıdır • Definitif mutasyon saptanamayan olgular %10 sıklıkla gözükürken • Değişik polymorfizm veya indetermine mutasyonlarda gözlenebilmektedir

  16. ODPKBH-Moleküler Tanı: Mutasyon Analizi

  17. Olgu 1, 2 • Anne ODPKBH nedeni ile SDBH • Çocuk verici adayları ve 30 yaş altında • Verici USG’de kist yok Linkage analiz Yeterli aile bireyi yok Mutasyon analizi • Olgu • 1. PKD1 Exon 45: 12608delC, codon pozisyon 4133 Frameshift mut. • PKD1 Exon 15: G3694A, T1161X Stop codon Verici adaylarında mutasyon saptanmadığından nakil gerçekleştirildi Huang,Transplantation 2009,

  18. Olgu 3 • 45 yaşında kadın verici adayı • 36 yaşında erkek kardeşine (ODPKBH) böbrek vermek istiyor. Ancak genetik test ile ODPKBH olmadığından emin olduğunda böbreğini bağışlayacağını ifade ediyor (her iki böbrekte 2 kist yok) MRI’da 3 adet sağ renal kist Ailede yeterli sayıda hasta olmadığından linkage analiz yapılamıyor PKD1 Exon 1: 364delC, codon 51 Frameshift mutasyon Alıcı mutasyon analizi Verici mutasyon analizinde patoloji saptanmıyor ve verici böbrek bağışını kabul ediyor Huang,Transplantation 2009,

  19. Olgu 4 • 73 yaşında ODPKBH hasta (PKD2?) • 35 yaşında oğlu verici adayı • Donor CT: solda 3 adet kist, sağ normal Ailede başka hasta yok Linkage analiz yapılamıyor Alıcı mutasyon analizi

  20. Olgu 4

  21. Olgu 4 • Bilinen mutasyon saptanamıyor • Donor için ileri moleküler inceleme, alıcıda sonuç alınamaması nedeni ile yapılmıyor • Verici olamıyor

  22. Olgu 5 55Y, Evre 3 KBH 24 yaşında: kist yok 26 yaşında SDBH

  23. Olgu 5 • De novo mutasyona sahip • bireyde somatik ve germ line mutasyon için mozaik yapı olabilir • Bu yapı hastada daha hafif klinik tabloya yol açarken aktardığı sonraki kuşakta %100 geçiş ile daha ciddi klinik oluşur

  24. ODPKBH:Allel-Fenotip İlişkisi • PKD2 için 71 aileden 461 hasta analiz edildiğinde • Mutasyon tipi • Mutasyon pozisyonu • PKD1 için 5’ mutasyon 3 yıl daha erken SDBHA gidiş • Geberth • SDBH anne veya babada var ise çocukta • Anne veya babada SDBH ortaya çıkış yaşından 26 yıl erken veya 27 yıl geç olabilir • PKD1 için fenotip %18-59 genetik olarak öngörülebilir Hastalık ciddiyeti ile ilişkili değil Rosetti, JASN 2007

  25. Sonuç • ODPKBH olan hastaların potansiyel verici akrabaları 30 yaş altında ise genetik test yapılabilir • Son yıllarda MRI ve CT ile kistlerin daha iyi tanımlanması genetik testin kullanımını azaltabilir • Genetik testler pahalı, zaman alıcı ve her zaman sonuç vermiyor • Ancak gerektiğinde uygulanmalı

More Related