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Prevalenza dell’infezione: 2 miliardi (1/3 della popolazione mondiale) Nuovi casi per anno: 8 milioni Incidenza

Tubercolosi LE RAGIONI DI UN’ATTENZIONE GLOBALE. Prevalenza dell’infezione: 2 miliardi (1/3 della popolazione mondiale) Nuovi casi per anno: 8 milioni Incidenza per anno: 60,6/100.000 Morti per anno: 2 milioni (esclusi HIV) Morti evitabili: ~ 30%. WHO 2001.

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Prevalenza dell’infezione: 2 miliardi (1/3 della popolazione mondiale) Nuovi casi per anno: 8 milioni Incidenza

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Presentation Transcript

  1. Tubercolosi LE RAGIONI DI UN’ATTENZIONE GLOBALE • Prevalenza dell’infezione: 2 miliardi (1/3 della • popolazione mondiale) • Nuovi casi per anno: 8 milioni • Incidenza per anno: 60,6/100.000 • Morti per anno: 2 milioni (esclusi HIV) • Morti evitabili: ~ 30% WHO 2001

  2. Excess US Morbidity, 1985-1992 • Conditions • Deficient • infrastructure • HIV epidemic • Immigration • Institutional • transmission • MDR TB JAMA 1994; 272:536

  3. The result of neglecting TB • Tuberculosis cases increased from • 1988 - 1992 • Outbreaks of multidrug resistant • (i.e., often incurable) tuberculosis • This resurgence of tuberculosis cost • more than $1 billion in NYC alone Institute of Medicine

  4. If aggressive efforts to control and eliminate TB are not maintained: • TB rates will begin to rise again • Multidrug resistant tuberculosis will increase Institute of Medicine

  5. General Conclusions (1) 1. Elimination of TB is the goal 2. Maintain control while adapting to declining incidence 3. Speed decline through increased treatment of latent infection Institute of Medicine

  6. General Conclusions (2) 4. Develop tools needed for ultimate elimination: diagnostic for latent infection new drugs, vaccine 5. Increase US engagement in global efforts 6. Mobilize support and measure progress Institute of Medicine

  7. Tubercolosi DEFINIZIONI L’infezione latentedaMycobacterium tuberculosis complex è un’infezione “sub-clinica” da bacilli tubercolari senza segni clinici, batteriologici o radiologici o sintomi di malattia manifesta. Tipicamente:soggetto con test tuberculinico positivo ed una radiografia del torace normale. Può essere un contatto noto di un precedente caso di tubercolosi. WHO 2001

  8. Tubercolosi DEFINIZIONI Si definisce Tubercolosiuno stato di malattia manifesto dal punto di vista clinico, batteriologico e/o radiologico. WHO 2001

  9. Principali cause di morte da agenti infettivi

  10. Stime di incidenza nel futuro

  11. Casi per 100 000 0 - 9 10 - 24 25 - 49 50 - 99 Oltre 100 No dati CASI DI TBC (NOTIFICHE 2000) FIGURA 1

  12. CASI DI TBC MULTI-RESISTENTE % FIGURA 2

  13. CASI DI TBC NEI PAESI DELL’EX UNIONE SOVIETICA Russia Moldavia Ucraina Belarus FIGURA 3

  14. CASI DI TBC IN IMMIGRATI (2000) % di casi di origine straniera < 5 5-19 20-39 > 40 No dati

  15. DISTRIBUZIONE PER DISTRETTO

  16. Due sono le classi di età in cui è più diffusa la tubercolosi: • Anziani italiani con età uguale o maggiore a 65 anni • Adulti stranieri con età compresa tra i 25 e i 59 anni di età • Meno significativa la presenza della malattia nelle classi più giovani SUDDIVISIONE PER CLASSI DI ETÀ

  17. La Tubercolosi si localizza in oltre il 70% dei casi nel polmone (forma classica). Altre localizzazioni: principali sono quelle linfonodali e pleuriche. Le rimanenti forme superano di poco il 10% dei casi. LA LOCALIZZAZIONE DELLA TBC

  18. I principali fattori di rischio sono rappresentati da: • Immigrazione • Presenza di altre patologie • Precedente tubercolosi • Contatto con ammalato di tbc • Infezione da Hiv I FATTORI DI RISCHIO DELLA TBC

  19. AMMALATI ITALIANI E STRANIERI 144 CASI 412 CASI

  20. IMMIGRAZIONE STRANIERI: DATI STORICI

  21. INCIDENZA NELLE AREE DI EMIGRAZIONE 0 - 9 10 - 24 25 - 49 50 - 99 100 o più Nessun dato Tassi per 100 000 Anno 2000 NORD AFRICA: 11.500 CENTRAFRICA: 4.000 CENTRAMERICA: 500 SUD AMERICA: 500 EUROPA EST: 6.000 ASIA: 5.500 TOTALE RESIDENTI STRANIERI: 29.933 (ANNO 2001)

  22. PRINCIPALI NAZIONALITA’ DEI CASI DI TBC STRANIERI

  23. RESIDENTI STRANIERI : ADULTI E MINORENNI MINORENNI ANNO 2001: 7.458 (25%) FREQUENZA SCOLASTICA ANNO 2001: 4.788 (6%) 1.009

  24. RESIDENTI STRANIERI: DISTRIBUZIONE DISTRETTUALE

  25. DISTRIBUZIONE DISTRETTUALE : ITALIANI E STRANIERI

  26. TASSI DI INCIDENZA : ITALIANI E STRANIERI

  27. ESITI: CONFRONTO TRA ITALIANI E STRANIERI EMILIA ROMAGNA 1996-1999

  28. IL PROFILO DEL MALATO DI TBC: ITALIANI E STRANIERI

  29. Cole et al. Nature 1998; 393: 537-544 M. tuberculosis complex

  30. Clifton E.B. Trends in Microbiology 2001, 9:237-241 M. tuberculosis complex • M. Tuberculosis Complex • M. tuberculosis hominis • M. bovis • M. africanum • M. canetti • M. microti • Caratteristiche: • Acido-resistenza • Lenta crescita • Ricchezza in lipidi della • parete batterica • Trasmissione interumana

  31. TRASMISSIONE DEL CONTAGIO INFEZIONE CON M. TUBERCULOSIS MALATTIA NESSUN SINTOMO (O SINTOMI MINIMI CON RISOLUZIONE SPONTANEA) MORTE GUARIGIONE SPONTANEA LATENZA (CONTROLLO IMMUNE DI MTB) DISTRUZIONE DI MTB (MACROFAGI) REINFEZIONE ESOGENA RIATTIVAZIONE

  32. Tubercolosi INFEZIONE E MALATTIA • L'infezione si sviluppa nel 40-90% dei soggetti • esposti anche ad un contatto isolato • Entro 2 anni dal contatto, l’infezione può causare malattia manifesta nel 5 - 10% dei soggetti infettati. Rimane latente nel 90 - 95%, grazie alla capacità del sistemaimmune di limitare la crescita di MTB. • Dopo i primi 2 anni dal contatto, l’infezione latente si può riattivare causando malattia manifesta nello 0.1- 0.5% dei soggetti infettati per anno

  33. Ospite Classici:alcool, droga, contatto, chirurgia dello stomaco, diabete, steroidi e terapiaimmunosoppressive, silicosi, immigrazione, HIV, neoplasie Genotipo: HLA-DR2 ed altri, RAMP1, deficit recettoriali IFN- ed IL-12, polimorfismi recettoriali vit. D M. tuberculosis Sierotipi, invasine.. Ambiente Luogo e durata dell’esposizione: ventilazione, spazio, affollamento Fattori sociali favorenti (criminalità, malnutrizione, povertà) Sistema sanitario debole Tubercolosi Relazione ospite agente

  34. Polmonite “banale” con PMN e macrofagi Focolaio parenchimale e linfadenite satellite Tubercolosi Immunopatologia ed Anatomia Patologica Prima infezione Complesso primario

  35. Tubercolosi Immunopatologia ed Anatomia Patologica Immunità acquisita • Risposta di tipo Th1 • Passaggi fondamentali: • presentazione degli antigeni ai • linfociti T da parte dei macrofagi • produzione di IL-12 e polariz- • zazione dei linfociti in Th1 • produzione di IFN- da parte dei • linfociti ed attivazione del killing dei • macrofagi e della formazione del • granuloma. I.Orme & A.Cooper. Immunol. Today 1999; 20:307-311

  36. Tubercolosi Immunopatologia ed Anatomia Patologica Risposta Th1 Granuloma Cellule di Langerhans e macrofagi attivati Linfociti Quadro miliariforme

  37. Flogosi polmonare con perdita della struttura del granuloma e fenomeni necrotici di tipo “caseoso”. Formazione di caverne nel polmone per la fuoriuscita del caseum attraverso un bronco di drenaggio. Tubercolosi Immunopatologia ed Anatomia Patologica Risposta inefficace

  38. Intradermoreazione tubercolinica Documenta l’avvenuta infezione da M. tuberculosis, non neces- sariamente la malattia. Iniezione intradermica di 5UI di PPD (purified protein derivate). Una reazione di ipersensibilità ritardata, la lettura dopo 48-72 ore, misurando il diametro trasverso maggiore. Positiva se > 10 mm, negli immunodepressi > 5mm

  39. NON ESISTE UN METODO EFFICACE DI IDENTIFICAZIONE DELL’INFEZIONE TUBERCOLARE LATENTE • Il metodo attuale (test cutaneo tubercolinico) ha: • bassa specificità: cross-reattività del PPD con BCG e micobatteri ambientali; • bassa sensibilità: 75-90% nella malattia attiva; non nota nell’infezione latente; • necessita di visita di ritorno; • variabilità inter-operatore (inoculazione e lettura); • bassa standardizzazione dei reagenti; • inoculo doloroso e possibili effetti collaterali.

  40. T CELL-BASED APPROACHES • ELISPOT (Enzyme-linked immunospot) • Sandwich-capture ELISA for T cells • Detects IFN-gamma release in the immediate vicinity of the T cells from which it is secreted: • read-out is individual T cells • The most sensitive assay for antigen-specific T cells • 6-18h incubation with ESAT-6 & CFP10 • QuantiFERON®-TB • Whole blood rapid IFN-gamma ELISA • Measures IFN-gamma released into the supernatant (diluted whole blood) during a 24h stimulation by PPD

  41. in vitro multiple antigens no boosting 1 patient visit minimal inter-reader variability results in 1 day stimulate w/i 12 hrs in vivo single antigen boosting 2 patient visits inter-reader variability results in 2 - 3 days read in 48 - 72 hrs QFT vs. TST

  42. Tubercolosi Diagnosi Esame diretto dei materiali patologici Colorazione di Ziehl-Neelsen Bacilli rossi su fondo blu Metodica semplice, veloce, poco costosa, poco sensibile. Importante per il grado di contagiosità del caso. La ricerca va eseguita su almeno 3 campioni in tre giorni diversi.

  43. Tubercolosi Diagnosi Tecniche di amplificazione genica Basate sull’amplificazione di sequenze specifiche del M. tuberculosis. Teoricamente basterebbe 1 bacillo per avere un esame positivo. Metodica rapida, di un certo costo (1 prova = 50000£), buona sensibilità.

  44. Tubercolosi Diagnosi Ricerca su coltura • Eseguita classicamente su terreni solidi, è ancora • il gold-standard per la diagnosi. • Tempi di crescita: • terreni solidi: 40-60 giorni • Terreni liquidi: BACTEC radiometrico: 20 giorni • MGIT (fluorimetrico): 10 giorni • Gli antibiogrammi richiedono gli stessi tempi • Importante il controllo di qualità interno ed esterno. • Test più sensibile e poco costoso. Limite: il tempo

  45. Tubercolosi Sintomatologia “Il paziente tossisce frequentemente, il suo espettorato è spesso ed a volte contiene sangue. Il suo respiro è come un flauto. La sua pelle è fredda, ma i piedi sono caldi. Suda molto ed il suo cuore è agitato. Quando la malattia è avanti, soffre di diarrea” Biblioteca di Assurbanipal 668 a.C. Ai sintomi generali possono associarsi sintomi localizzati come dolore, tumefazione delle linfoghiandole e dei tessuti, fistole cutanee. La sintomatologia può essere insidiosa ed essere limitata alla tosse.

  46. Tubercolosi Classificazione Tubercolosi primaria: Complesso primario polmonare Tubercolosi post-primaria: Polmonare Extrapolmonare: pleurica linfonodale meningite urogenitale ect. Disseminata

  47. da circa 6 mesi Tubercolosi polmonare • Paziente di etnia albanese, di età 34 anni, in Italia da 6 anni. • Lavora come muratore (regolare permesso di soggiorno e • contratto di lavoro) • Forte fumatore: 40 sigarette al giorno da 10 anni • Anamnesi familiare e patologica remota negativa • Giunge in ospedale per: • Febbricola • Astenia • Anoressia e calo ponderale • Comparsa di espettorato emoftoico

  48. Tubercolosi polmonare • Esame obiettivo del torace: • Apici ipoespandibili • FVT aumentato nelle regioni • interscapolari • Ipofonesi percussoria biapicale • Rumori umidi e “soffi anforici” • Rx torace: • Vasti addensamenti ai campi • polmonari superiori e medi • Multiple lesioni cavitarie ESAME DIRETTO DELLO ESPETTORATO: BK+

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