Sindrome coronarica acuta: terapia antiaggregante e anticoagulante
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Sindrome coronarica acuta: terapia antiaggregante e anticoagulante Quando, come e perché la bivalirudina. Convegno “ HeartLine ” Genova, 15 novembre 2013. Gianni Casella Cardiologia, Ospedale Maggiore Bologna. Initiation of Coagulation Cellular activation Platelet activation

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Convegno “ HeartLine ” Genova, 15 novembre 2013

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Presentation Transcript


Convegno heartline genova 15 novembre 2013

Sindrome coronarica acuta: terapia antiaggregante e anticoagulanteQuando, come e perché la bivalirudina

Convegno

“HeartLine”

Genova, 15 novembre 2013

Gianni Casella

Cardiologia, Ospedale Maggiore

Bologna


Convegno heartline genova 15 novembre 2013

Initiation of Coagulation

Cellular activation

Platelet activation

Factor VII activation

Factor V activation

Factor VIII activation

Factor XI activation

Propagation of Coagulation

Factor VII activation

Factor V activation

Factor VIII activation

Fibrin clot formation

Protein S inactivation

TAFI activation

Thrombin

Fibrinolysis

T-PA secretion

U-PA secretion

Anticoagulation

Protein C activation

Tissue Regeneration

Growth factor activity

Chemo-attractant activity

Platelet activation

Cytokine secretion

Growth factor secretion

Cell adhesion

Vascular permeability

Angiogenesis

Multiple Functions of Thrombin

Mann A, et al. Am Heart J 2004;149:S36-42


Convegno heartline genova 15 novembre 2013

Anticoagulantinello STEMI

UFH o LMWH vscontrollo: reinfarto e morte

  • Limitazioni dell’Eparina

  • Risposta anticoagulante imprevedibile

  • Stretta finestra terapeutica

  • Limitata attività in presenza di trombo piastrinico

  • Effetto procoagulante (attivazione piastrinica indotta dall’eparina)

  • Trombocitopenia indotta dall’eparina (Heparin-PF4 Ab)

Eikelboom JW, et al. Circulation 2005;112:3855-3867


Convegno heartline genova 15 novembre 2013

Bivalirudina nelle SCA

Inibizione indiretta vs diretta della trombina

L’inibizione indiretta con UFH richiede la presenza dell’antitrombina (AT), il reale inibitore della trombina.

L’eparina (filamenti gialli) lega l’AT e causa una modifica della sua forma che aumenta la capacità dell’AT di inibire la trombina.

L’inibizione diretta con la bivalirudinainibisce direttamente la trombina con alta affinità e specificità. Non richiede cofattori e non risente della variabilità della concentrazione di cofattori come AT.

Hirsh J, et al. Chest 2001; 119 (1 Suppl):

64S-94S.

Weitz JL, et al. Thromb Res 2002;106:

V275-V284


Convegno heartline genova 15 novembre 2013

Bivalirudina nelle SCA

La bivalirudina inibisce la trombina legata

Il complesso eparina-AT “rimbalza” e non è efficace contro la trombina legata al trombo. Questa riserva di trombina attiva stimola le piastrine e la formazione di nuovo trombo.

La bivalirudina ha alta affinità e si attacca alla trombina, staccandola dalla fibrina. La bivalirudina inibisce sia la trombina circolante che quella legata al trombo.

HirshJ, et al. Chest 2001; 119 (1 Suppl):

64S-94S.

Weitz JL, et al. Thromb Res 2002;106:

V275-V284


Convegno heartline genova 15 novembre 2013

Bivalirudina nelle SCA

L’eparina aumenta l’attivazione piastrinica

L’Eparina (filamenti gialli) rende le piastrine più sensibili all’attivazione di altri agonisti come l’ADP. L’eparina si lega al recettore piastrinico 2b/3a.

Nei pazienti con angina instabile, l’eparina aumenta l’attivazione piastrinica

Xiao Z, et al. Circulation 1998; 97: 253-259

Becker R, et al. J Invasive Cardiol 2003;(suppl): 1-15


Convegno heartline genova 15 novembre 2013

Bivalirudina nelle SCA

Confronto tra UFH, LMWH e Bivalirudina


Convegno heartline genova 15 novembre 2013

Bivalirudina nelle SCA

Studio HORIZON-AMI

3602 pz con STEMI <12 ore trattati con PCI primaria

UFH+2b/3a vs Bivalirudina

Stone GW, et al.NEnglJMed2008; 358: 2218-2230


Convegno heartline genova 15 novembre 2013

Bivalirudina nelle SCA

Studio HORIZON-AMI 1 anno

Beneficio clinico netto ad 1 anno

3602 pz con STEMI <12 ore trattati con PCI primaria

UFH+2b/3a vs Bivalirudina

MehranR, et al. Lancet 2009; 374: 1149-1159


Convegno heartline genova 15 novembre 2013

Bivalirudina nelle SCA

Bivalirudina nello STEMI ad alto rischio

Mortalità ad 1 anno suddivisa per CADILLAC risk score

(basso, medio e alto rischio)

CADILLAC Risk Score:

FE<40%, ClCr<60 ml/min, Killip 2-3, flusso TIMI post-PCI <3, età>65, anemia, 3VD

Parodi G, et al. per lo studio HORIZON-AMI. J Am Coll Cardiol Intv 2010; 3: 796-802


Convegno heartline genova 15 novembre 2013

Bivalirudina nelle SCA

Linee guida STEMI 2012

Forte indicazione al trattamento con bivalirudina

Steg PG, et al. Eur Heart J 2012; 33: 2569-2619


Convegno heartline genova 15 novembre 2013

Bivalirudina vs UFH nello STEMI

Network meta-analysis

8 RCT’s (8807 pazienti) - Uno studio (HORIZON-AMI) ha confrontato bivalirudina con UFH + inibitori 2b/3a

Network trials

Kinnaird T, et al. J Blood Med 2013; 4: 129-140


Convegno heartline genova 15 novembre 2013

Bivalirudina vs UFH nello STEMI

Network meta-analysis

Kinnaird T, et al. J Blood Med 2013; 4: 129-140


Convegno heartline genova 15 novembre 2013

Bivalirudina vs UFH nello STEMI

Network meta-analysis

Kinnaird T, et al.

J Blood Med 2013; 4: 129-140


Steg pg et al n engl j med 2013 doi 10 1056 nejmoa1311096

Bivalirudina nelle SCA

Trattamento pre-ospedaliero

Steg PG, et al. N Engl J Med 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1311096

Curve di sopravvivenza

2218 pz con STEMI <12 ore trasportati per PCI primaria

UFH/LMWH (+ 70% 2b/3a) vs Bivalirudina (+11,5% 2b/3a)

Popolazione contemporanea

Trattamento pre-ospedaliero

50% accesso radiale

50% nuovi P2Y12

55% DES

32% trombectomia


Steg pg et al n engl j med 2013 doi 10 1056 nejmoa13110961

Bivalirudina nelle SCA

Trattamento pre-ospedaliero

Steg PG, et al. N Engl J Med 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1311096

Riduzione del rischio emorragico evidente con le diverse classificazioni


Steg pg et al n engl j med 2013 doi 10 1056 nejmoa13110962

Bivalirudina nelle SCA

Trattamento pre-ospedaliero

Steg PG, et al. N Engl J Med 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1311096

Nei 12 sottogruppi pre-specificati i risultati sono stati consistenti con l’analisi principale per l’obiettivo primario


Convegno heartline genova 15 novembre 2013

Bivalirudina nelle SCA

Linee Guida NSTEMI 2011

Hamm CW, et al. Eur Heart J 2011; 32: 2999-3054


Convegno heartline genova 15 novembre 2013

Bivalirudina nelle SCA

Studio ISAR-REACT 4

1721 pz con SCA NSTEMI a medio-alto rischio

Curve di sopravvivenza per i diversi obiettivi dello studio:

  • Beneficio clinico netto (A),

  • Obiettivo ischemico combinato (B),

  • Emorragie maggiori (C)

Kastrati A, et al. for the ISAR-REACT 4 Trial.

N Engl J Med 2011; 365: 1980-1989


Convegno heartline genova 15 novembre 2013

Bivalirudina nelle SCAPunti di riflessione

  • Efficacia e sicurezza della bivalirudina

  • Rischio di trombosi di stent

  • Costo-efficacia de trattamento


Convegno heartline genova 15 novembre 2013

Bivalirudina nelle SCAPunti di riflessione

  • Efficacia e sicurezza della bivalirudina

  • Rischio di trombosi di stent

  • Costo-efficacia del trattamento


Convegno heartline genova 15 novembre 2013

Bivalirudina nelle SCA

Frequenza emorragie maggiori e mortalità

  • Emorragie maggiori TIMI

    • STEMI (1.1% PCI primaria, 1.7% TBL, 2.1% no riperfusione: p=0.17)

    • NSTEMI (0.9% coronarografia, 2.0% no coronarografia: p=0.01)

Mortalità totale nei primi 6 mesi

Predittori di emorragie maggiori TIMI in Ospedale

Log-rank: p<0.0001

Emorragie maggiori

Emorragie minori

No emorragie

Intervallo Emorragia Maggiore-morte (mediana):

6 (1-28) giorni

Casella G, et al. EHJ Acute Cardiovasc Care 2013; 2: 27-34


Steg pg et al n engl j med 2013 doi 10 1056 nejmoa13110963

Bivalirudina nelle SCA

Riduzionedelleemorragienello STEMI

Steg PG, et al. N Engl J Med 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1311096

Subgroup analysis of Non-CABG-related major bleeding


Convegno heartline genova 15 novembre 2013

Bivalirudina nelle SCA

Relazione età, emorragie e trattamenti

13819 pz con NSTEMI

Senza sovradosaggio farmaci

Popolazione

globale

PCI

Lopes RD et al. for the ACUITY Trial. J Am CollCardiol2009;53:1021-1030


Bivalirudina nelle sca switch from ufh to bivalirudin

Bivalirudina nelle SCASwitch from UFH to bivalirudin

30-day composite and bleeding outcomes in pre-stratified cohort of patients with prior heparin (UFH) undergoing primary PCI for STEMI

  • Dangas GD, et al. JACC 2011; 57: 2309-16.

p=0.0002

p=0.0002

30-day event rates (%)

p=0.007

p=0.18


Convegno heartline genova 15 novembre 2013

Bivalirudina nelle SCAPunti di riflessione

  • Efficacia e sicurezza della bivalirudina

  • Rischio di trombosi di stent

  • Costo-efficacia del trattamento


Convegno heartline genova 15 novembre 2013

Bivalirudina nelle SCATrombosi di stent nell’HORIZON-AMI e nell’Euromax

HORIZON-AMI Trial

Intervallo mediano alla trombosi acuta di stent è stato di 3,3 ore dalla PCI nei pazienti trattati con bivalirudina

EUROMAX Trial

Intervallo mediano alla trombosi acuta di stent è stato di 2,3 ore (IQR: 1,8-2,8) dalla PCI nei pazienti trattati con bivalirudina


Convegno heartline genova 15 novembre 2013

Bivalirudina nelle SCATrombosi acute di stent

12 pz con trombosi di stent <24 ore da PCI per SCA

…”Most patients experiencing acute stent thrombosis have underexpanded stents, frequently associated with other mechanic abnormalities.”…

Alfonso F, et al. Heart 2004; 90: 1455-1459


Bivalirudin pharmacokinetics of extended infusion

Bivalirudin: pharmacokinetics of extended infusion

  • Lincoff AM, et al. JAMA 2003; 289: 853-863.;Robson R. J Invasive Cardiol. 2000;12(suppl F):33F-6.

Average duration of adequate plasma levels with infusion of 1.75 mg /kg/h from 45 min up to 4 hours

up to 4 hours

45 min.

bivalirudin plasma level shown to reduce risk of ischaemia in PCI (6.5 µg/mL)

Estimated [Bivalirudin] Mean mcg/mL

25-Minute Half-life

25-Minute

Half-life

minutes

0.75 mg/kg bolus at the start of PCI


Iib iiia inhibitors and stent thrombosis

IIb/IIIa inhibitors and stent thrombosis

  • Rinaldi A, et al. Am Heart J 2008;155:654-60

Cumulative Frequency of ST

Case-matched multi-center analysis of 145 patients with ST after PCI

Among pts with GP IIb/IIIa blockade, the median time to development of ST increased from 2 to 5 days (p =0.002)

1.0

ts

0.8

P=0.002

0.6

0.4

No GP IIb/IIIa Pretreatment (n=145)

0.2

GP IIb/IIIa Pretreatment

0

0

5

10

15

20

25

30

Days


Convegno heartline genova 15 novembre 2013

Bivalirudina nelle SCASinergie con i nuovi P2Y12

50 pazienti con STEMI trattati con PCI primaria e bivalirudina, randomizzati a prasugrel vs ticagrelor. VerifyNow PRU a 2,4,8 e 12 hr dopo carico

Parodi G, et al. for the RAPID Trial. J Am CollCardiol2013; 61: 1601-1606


Convegno heartline genova 15 novembre 2013

Bivalirudina nelle SCAPunti di riflessione

  • Efficacia e sicurezza della bivalirudina

  • Rischio di trombosi di stent

  • Costo-efficacia del trattamento


Convegno heartline genova 15 novembre 2013

Bivalirudina nelle SCACosto-efficacia del trattamento

Main model—probabilistic sensitivity analysis results.

Schwenkglenks M, et al. Heart 2012;98:544-551


Convegno heartline genova 15 novembre 2013

Bivalirudina nelle SCACosto-efficacia del trattamento

Amin A P, and Magnuson EA. Heart 2012; 98: 1037-1039


Convegno heartline genova 15 novembre 2013

Bivalirudina nelle SCAConclusioni

  • La bivalirudina è un anticoagulante efficace, sicuro e costo-efficace nelle SCA, in particolare nello STEMI.

    • Farmacocinetica lineare

    • Riduzione del rischio emorragico indipendente

    • Ma è associata ad un incremento del rischio di trombosi acuta di stent


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