Astım Gelişimi ve Şiddetinde S. Aures ’un Rolü

1. Astım Gelişimi ve Şiddetinde S. Aures’un Rolü İstanbul Medipol Üniversitesi Dr. Serhat Çelikel

2. Bu konu ile ilgili olarak çıkar çatışmam yoktur

3. Sunum planı • Stafilakoklar • Süperantijen • Stafilakok-astım ilişkisi • Stafilakok-astım şiddeti ilişkisi • Özet

4. Stafilokoklar üzüm salkımı şeklinde gram-pozitif bakteriler • 40 tür, çoğu burun ve deri flora bakterileri • Koagulaz (-) flora bakterileri • Koagulaz (+) patojen • S. aureus • S. epidermidis • S. saprophyticus • Ekzotoksinleri • SE (Stafilakok Enterotoksini) • ET (Eksfoliatif Toksin) • TSST (Toksik Şok Sendromu Toksini)

5. Toksinlere bağlı hastalıklar 1. Gastroenterit - SE 2. Stafilokokal soyulmuş deri sendromu- ET 3. Toksik şok sendromu - TSST Sistemik infeksiyonlar Dermal infeksiyonlar Kemik ve eklem infeksiyonları Pnömoni ve ampiyem Menenjit ve beyin apsesi Üriner infeksiyonlar Endokardit Bakteriyemi

6. Süperantijen • 1990 Kappler ve Marrack - süperantijen • Süperantjenler (SAg) çok sayıda T lenfositi uyarma kapasitesine sahip olan bir grup mikrobial proteinlerdir • Normalde bir antijen T lenfosit populasyonunun %0,01 - %0,001 aktive ediyor • SAg’ler T lenfositlerin %5-25’ni • En kuvvetli mitojenler

7. En iyi bilinen SAg’ler gram pozitif koklardan salınan ekzotoksinler • 1960- biyolojik silah?? (ateş, miyalji, öksürük, GIS) • Stafilokok ekzotonsinleri • S. pyogenes • Gram negatif bakteriler (Mycoplasma, Yersinia) • Virüs(Mouse mammary tumor virüs, CMV, HIV) • Mantar (M. Furfur) SEA, SEB, SEC.., ET, TSST

8. SUPERANTİJEN?? ANTİJEN T LENFOSİT vα vβ T hücre resep. Süperantijen Normal antijen MHC II ANTİJEN SUNAN HÜCRE APC Antijen – 1/10000 - 1/100000 Süperantijen - %5-25

9. Klonizasyon Mukozada çoğalma Masif poliklonal B-lenfosit aktivasyonu Süperantijen etkisi IgE ­ Kronik mast h. degranülasyonu Eozinofil aktivasyonu Th2 sitokinleri IL 3, 4, 13 ­ Masif poliklonal T-lenfosit aktivasyonu Epitel hücresi • Kemokin salınımı • T hücre aktivasyonu • Granülosit göçü

11. İYİ Anti-tümör aktivite Antikor üretimi artışı ÇİRKİN Uzun dönem etkileri • Otoimmünite • Multiple sklerozis • Romatoid artrit • Psoriazis • Diabet • İnflamatuar hast. • Atopik dermatit • Nazal polip • Allerjik rinit • Astım KÖTÜ Akut toksik etkiler • Besin zehirlenmesi • Toksik şok sendromu • Kawasaki hastalığı

12. Ağır astım vs. hafif-orta astım Aeroallerjen (-) astım, rinosinüzit sıklığı fazla SE sIgE (+) • ENFUMOSA.Eur Respir J 2003;22:470-7. • Moore WC, et al. J Allergy Clin Immunol 2007;119:405-13. • Moore WC, et al. Am J Respir Crit Care Med 2010;181:315-23. • SE sIgE (+) Rinosinüzit, nazal polip (NSAİD alerjik), atopik dermatitte fazla • Skov L, et al. J Allergy Clin Immunol 2000;105:820-6. • Bunikowski R, et al. J Allergy Clin Immunol 2000;105:814-9. • Bachert C, et al. J Allergy Clin Immunol 2001;107:607-14. • Perez-Novo C, et al. Int Arch Allergy Immunol 2004; 133:255-60. astım prevalansıyla ilişkili mi? ilişkiliyse şiddet üzerinde etkisi var mı?

13. Allergy 2013;68:1289-1297 • 18 (15) merkez - 15-75 yaş • 114000 mektup - 57000 cevap - 12500 çağrılan - 3500 tetkik edilen • 2908 kişi, ort. yaş 49, %57 kadın • 4 grup • Astım • Kronik rinosinüzit • Astım + Kronik rinosinüzit • Kontrol • Prik testi (12), Total IgE (100 kUA/L), Spesifik IgE (SEA, SEC, TSST-1) (0,1 kUA/L)

14. Allergy 2013;68:1289-1297 S. aureus enterotoxin IgE female vs male sex age 35-54 vs 15-34 age 55-74 vs 15-34 1-15 pack year vs non-smokers >15 pack year vs non-smokers 1 sibling vs no siblings >1 siblings vs no siblings parental allergy history 0.125 0.25 0.5 1 2 4 OR n: 2908 SE-IgE Ev tozu (+) Prik(+) Astım Prevalans % %29.3 %14.9 %44.4 %10.6 SE-IgE (+) risk faktörleri (OR >1) Erkeklerde, sigara içenlerde, ailede atopi öyküsü (+) olanlarda

15. Allergy 2013;68:1289-1297 • SE sIgE (+) ile Total IgE ve Aeroallerjen duyarlılığı ilişkisi? • SE sIgE (+) ise ----Ev tozu OR: 1.97 [1.47-2.65], Prik (+) OR: 2.95 [2.23-3.90] • SE sIgE (+)’lerin %42’si Prik (-) • SE sIgE (+) vs (-) Total IgE ortalaması 4.26 kat fazla Total IgE ortalaması 2.01 kat fazla • Ev tozu sIgE (+) vs (-)

16. Allergy 2013;68:1289-1297 SE-IgE, tercile 1 vs neg. SE-IgE, tercile 2 vs neg. SE-IgE, tercile 3 vs neg. 0.5 1 2 4 8 OR for having asthma • SE sIgE (+) - Astım ilişkisi? Astım (+) %41 Astım (-) %28 OR: 2.1 [1.6-2.7] • SE sIgE

17. Allergy 2013;68:1289-1297 Yaş, cinsiyet, sigara, aile atopi öyküsü, aile büyüklüğü, çocukluk çağı enfeksiyonlarına göre kontrol edildikten sonra

18. 1080 denek (17500) Kore’de 2 bölge 60±12 Prik test (10 adet), Total IgE, SE IgE (SEA, SEC, TSST-1) (0.35 kU/L) SE-IgE (+) bağımsız risk faktörleri (OR >1) Erkekler, sigara (miktarla orantılı), prik (+)’liği, ileri yaş (>61 yaş) Staphylococcal enterotoxin sensitization in a community-based population: a potential role in adult-onset asthma Woo-Jung Song et al. Clin Exp Allergy 2013 Nov 23 SE-IgE SE-IgE Astım Astım n: 1080 (0.35 kUA/L) (0.10 kUA/L) (güncel: 63) (eski: 28) Prevalans%27 %56 %5.8 %2.6

19. SE IgE (+) – Total IgE ilişkisi? SE IgE - Total IgE korele (r=0.758, p<0.001) SE IgE (+) – astım ilişkisi? SE IgE (+) vs (-), OR: 2.52 Staphylococcal enterotoxin sensitization in a community-based population: a potential role in adult-onset asthma Woo-Jung Song et al. Clin Exp Allergy 2013 Nov 23 • İlişki doz bağımlı (0.10-0.22 kU/L) OR: 2.38 (p>0.05) (0.22-0.61 kU/L) OR: 5.07 (0.61-50.7 kU/L) OR: 6.02

20. Asia Pac Allergy 2013;3:120-126.

22. Asia Pac Allergy 2013;3:120-126. 7 çalışma 5 vaka-kontrol, 2 kohort çalışması • SE karışım (SEA, SEC, TSST-1) • SEA, SEB, SEC, SED, TSST-1 • Cut-off IgE (>0.35 kU/L) (>0.1 kU/L)

23. SE IgE (+) Astım Kontrol %14.9 -79.1 % 3.8 - 41.3 Asia Pac Allergy 2013;3:120-126.

24. OR (95% CI) Weight (M-H) (%) Bachert et al. (2012) Kowalski et al. (2011) Hollams et al. (2010) Semic-Jusufagic et al. (2007) Lee et al. (2006) Lee et al. (2005) Rossi and Monasterolo (2004) M-H Overall (l-squared = 65.8%, p=0.007) D + L Overall 6.84 (3.28, 14.25) 3.97 (1.78, 8.89) 1.71 (1.14, 2.55) 2.15 (1.08, 4.31) 2.91 (1.21, 7.03) 10.63 (1.83, 61.53) 13.20 (1.67, 104.29) 2.95 (2.28, 3.82) 3.54 (2.06, 6.09) 11.48 8.63 51,41 15,24 10,71 1.08 1.45 100.00 .1 .2 .5 1 2 5 10 20 50 100 2 vaka-kontrol SE karışım IgE (>0.1 kU/L) OR 5.61 (CI: 3.27-9.63) 3 vaka-kontrol SEA-D TSST-1 IgE (>0.35 kU/L) OR 4.67 (CI: 2.22-9.68) 2 kohort SE karışım IgE (>0.35 kU/L) OR 1.81 (CI: 1.28-2.56)

25. Allergy 2011;66:549-555. Study Bachert et al. (2003) Rossi and Monasterolo (2004) Lee et al. (2006) Semic-Jusufagic et al. (2007) Random effects model OR 4.01 4.03 15.44 1.95 3.33 95%-CI [0.82; 19.59] [1.08; 15.00] [2.05; 116.05] [1.01; 3.74] [1.56; 7.09] W (random) 17.4% 22.9% 11.8% 47.8% 100% 0.9 Odds ratio OR 95%-CI z P-value Random effects model 3.3316 [1.5647; 7.0939] 3.1210 0.0018 • 4 çalışma - 360 astım, 493 kontrol • 2 SE karışım, 2 SEA-D – TSST-1

26. Allergy 2011;66:32-38. • 109 ağır astım - 101 hafif-orta astım, 12 ay ön değerlendirme • BKI, aspirin duyarlılığı, SE karışım IgE, total IgE, prik test, SFT, eozinofil, ECP

27. Allergy 2011;66:32-38. 7 * 80 * BMI Childhood wheezing 6 70 60 ASA sensitivity 5 Female gender 50 4 Serum specific IgE to Ses (% of patients) 40 Odds ratio 3 30 20 10 1 0 C (n = 45) Non-SA (n = 90) SRA (n = 104) P <0.001 2.0 P <0.01 Serum specific IgE to Ses (kUA/l) 1.0 0.0 C (n = 45) Non-SA (n = 90) SRA (n = 104)

28. 166 ağır astım, 152 hafif-orta astım 69 kontrol Se sIgE (0.1 kU/L), Çayır poleni, Ev tozu (0,35 kU/L) BKI, ECP, oral steroid kullanımı, SFT, hastane yatışları Ağır astım: Yüksek doz inhale steroide ek olarak oral steroid de dahil olmak üzere 2 kontrol edici ilaca rağmen kontrol altına alınamayan hasta Yaş BKI Oral steroid kullanımı Hastane yatışları (son 12 ay) Düşük FEV1 Ağır astım

29. Ağır astım vs Kontrol SE sIgE (+) % 59.6 %13 (p < .001) SE sIgE (+)-ağır astım %21 prik negatif Total IgE – astım vs kontrol OR 3.57 (CI, 2.35-5.45; p < .001) Total IgE – ağır astım vs hafif-orta astım OR 1.06 (CI, 0.78-1.44; p= 5.72) (>100kU/L) Kontrol – Hafif-orta astım – Ağır astım SE sIgE / t IgE % 0.3-0.5 HDM sIgE / t IgE % 6-7 GP sIgE / t IgE % 4.6-17

30. Hafif-orta astım Ağır astım SE sIgE (+) OR 7.25 OR 11.09 (CI, 2.7-19.1) (CI 4.1-29.6) Non-severe vs. Controls SE-IgE Pos HDM-IgE Pos Severe vs. Controls SE-IgE Pos Severe vs. Non-severe SE-IgE Pos and GP-IgE Neg SE-IgE Neg and GP-IgE Pos SE-IgE Pos and GP-IgE Pos Severe or Non-severe vs. Controls SE-IgE Pos HDM-IgE Pos Severe vs. Non-severe or Controls SE-IgE Pos and GP-IgE Neg SE-IgE Neg and GP-IgE Pos SE-IgE Pos and GP-IgE Pos 0.25 0.5 1 2 4 8 16 22

31. SE sIgE Ev tozu sIgE Çayır poleni sIgE Hafif astım Total IgE Astım şiddeti

32. Bronş epitelinin S. aureus’la invazyonu Enterotoksin salınımı T ve B hücre proliferasyonu Poliklonal ve spesifik IgE yapımı Mast ve eozinofil degranulasyonu Bronşial inflamasyon

33. 0 10 20 30 40 yaş Çocuklukta allerjik rinit Ergenlikte erken ortaya çıkan allerjik astım Yaşam boyu hafif/orta alerjik astım Süperantijen etkisi Erken ortaya çıkan allerjik ağır astım Th2 baskın zeminde Sigara virüsler Allerjik olmayan geç ortaya çıkan ağır astım, genellikle nazal poliple birlikte Süperantijen etkisi Semptomsuz çocukluk ve ergenlik Semptomsuz erişkinlik

34. Özet • SAg’ler çok sayıda T lenfositi uyarma kapasitesi olan mikrobial proteinlerdir • Diğer antijenlerden farklı olarak MHC II tarafından işlenmeden (peptidlere ayrılmadan) bütün olarak MHC II’ye ve TCR’ın sadece Vβ bölgesine bağlanırlar • Güçlü T ve B lenfosit uyarısı ile poliklonal IgE, klasik antijen olarak spesifik IgE yapımını artırırlar • SE sIgE’nin seviyesi erkeklerde ve sigara içenlerde daha fazla • SE sIgE (+) kişilerde tIgE seviyeleri daha yüksek

35. SE sIgE (+)’liği ile astım prevalansı ilişkili ve astım prevalansı kan seviyesi ile doğru orantılı • SE sIgE’nin kan seviyesi ile astım şiddeti doğru orantılı artmakta • SE sIgE’ nin astım prevalansına etkisi tIgE ile ilişkili iken şiddet üzerine etkisi tIgE den bağımsız gibi görünmekte

36. İlginiz için teşekkür ederim