L’échantillothèque en 2007

L’échantillothèque en 2007 JF PLEINARD A3P Experts

Pourquoi un point sur l’échantillothèque • Publication Annexe 19 sur les « references samples » & les « retention samples » le 14 décembre 2005 applicable le 01 juin 2006 • Refonte du chapitre 6 contrôle qualité le 25 octobre 2005 applicable le 01 juin 2006, mais sans changement vis-à-vis de l’échantillothèque (stabilités on going) JF PLEINARD

Textes réglementaires • France : Code de la santé publique • Les BPF • La pharmacopée européenne • Les dossiers d’AMM • Directive 2003/94/CE JF PLEINARD

Définitions • Echantillothèque : terme utilisé dans les BPF mais non défini • Pharmacothèque • Reference sample (RFS): échantillon servant aux contrôles analytiques • Retention sample (RTS) : produit fini dans son conditionnement final JF PLEINARD

Identification des clients • Autorités :Directive 2003/94/CE, article 11 Echantillothèque réglementaire : échantillons conservés à la disposition des autorités compétentes. • Divers services internes à l’Entreprise • AQ pour diverses investigations : oos, réclamations, non conformités etc. • AR : enregistrement dans de nouveau pays • Marketing : besoins internes spécifiques • Etc. JF PLEINARD

Identification des clients : conséquences • Autorités :Echantillothèque réglementaire : code de la Santé Publique (France) R 5127-4. Un prélèvement comporte trois échantillons, l’un laissé au détenteur, le deuxième destiné au laboratoire compétent • Divers services internes à l’Entreprise : Détermination du nombre total d’échantillons à conserver avec des conséquences en terme de température, d’intégrité de contenant etc. JF PLEINARD

Responsabilités • BPF §6.1 « Le département du contrôle de la qualité, dans son ensemble a encore d’autres attribution telles que ………….. La tenue de l’échantillothèque….. » • Dans le cas de produit fabriqués en sous-traitance les aspects échantillothèque doivent être traités dans le contrat. • C’est normalement le site libérateur qui s’assure que les échantillons sont effectivement conservés et accessible dans des temps raisonnables. JF PLEINARD

Personnel • Personnel CQ • Personnel formé et habilité à gérer les échantillons (initiale et continue) • Méfiance quant à la délégation de certaines fonctions d’échantillonnage à la production, surtout pour les PF, difficulté d’être juge et partie. • Hygiène JF PLEINARD

Formation du Personnel LD 6 §1 • Plan d’échantillonnage • Les procédures écrites d’échantillonnage • Les techniques et le matériel de prélèvement • Les risques de contaminations croisées • Les précautions à prendre pour les produits sensibles • L’étiquetage • L’importance de l’enregistrement de toute circonstance imprévue ou inhabituelle JF PLEINARD

Locaux • Local fermé dont l’accès est réservé aux seules personnes autorisées (proscrire le palettier ….) • Accès possible 24h/24 7jours sur 7 en cas d’urgence • Enregistrement des températures et de l’humidité et leur exploitation (calibration) • Cartographie • Surface adaptées • Rangement ordonné (éviter les contaminations croisées) • Zone adaptées à des conditions particulières de stockage • Calibration du matériel de mesure • Locaux conçus et construits en vue d’empêcher au mieux l’entrée des insectes et autres animaux JF PLEINARD

Que mettre en échantillothèque ? • Matières premières • Principes actifs • Excipients • sauf les solvants, les gaz et l’eau. • Articles de conditionnement primaires: aluminium, verre, etc.… • Articles de conditionnement secondaires : étuis, notices, dispositifs • Produits finis dans le conditionnement final JF PLEINARD

Qui prélève ? • CQ • Délégation à la production ? • Oui mais seulement pour des prélèvements où il n’y a pas de jugement qualité facile à porter JF PLEINARD

Comment prélever • Selon des procédures documentées précisant : • La méthode d’échantillonnage • Le matériel à utiliser • Les quantités à prélever • Le type et la nature des récipients à utiliser • Les identifications de ces échantillons si nécessaire • Les précautions particulières • Représentativité du prélévement JF PLEINARD

Combien prélever • Selon une procédure documentée. • Minimum selon annexe 19 de quoi faire 2 analyses complètes selon le dossier d’enregistrement. • Le minimum réglementaire selon les autorités de tutelles • En fonction des besoins des clients de l’échantillothèque (cf. ci-dessus) JF PLEINARD

Combien prélever Cas des MP • Prélever tous les contenants • Préparer un échantillon moyen en prenant en compte les règles statistiques. • Ces échantillons moyens servent au contrôle et à l’échantillothèques JF PLEINARD

Combien prélever Cas des AC • Avoir des connaissances sur le mode d’impression et les risques associés ( nombre de poses) et ainsi prélever selon les MS mais aussi en prenant en compte ces risques. JF PLEINARD

Combien prélever Cas des vracs et phases intermédiaires • Fins d’analyse • Conservation en échantillothèque ? JF PLEINARD

Combien préleverCas des PF • A des fins d’analyse : prendre en compte les indications de la Pharmacopée • A des fin d’échantillothèque : • Représentativité des ≠ destinations • Représentativité du processus de conditionnement • Représentativité des risques : par exemple bactériologique (début/milieu/fin de conditionnement) JF PLEINARD

Identification • En ce qui concerne les échantillons autres que ceux complètement conditionnés les échantillons doivent porter une étiquette mentionnant : • Le contenu • Le numéro de lot • La date d’échantillonnage • Les récipients à partir desquels les échantillons ont été prélevés. JF PLEINARD

Durée de stockage Directive 2003/94/CE art 11 Contrôle de la qualité • Matières de base : • Au moins 2 ans après la libération du produit (sauf disposition particulière des états membres) • Peut être raccourcie si la période de stabilité de la matière, indiquée dans la spécification correspondante, est plus courte. • Les AC doivent être conservés la durée de vie du PF concerné ( Annexe 19 §3.2) JF PLEINARD

Durée de stockage Directive 2003/94/CE art 11 Contrôle de la qualité • Médicaments finis • Des échantillons de chaque lot sont conservés au moins un an après la date de péremption • Dans le cas de médicament expérimental, des échantillons suffisants de chaque lot de produits formulés en vrac et des principaux éléments de l’emballage utilisé pour chaque lot de PF sont conservés au moins deux années après l’achèvement ou l’interruption officielle du dernier essai clinique dans lequel ce lot a été utilisé. JF PLEINARD

Conditions de stockage • Généralement température ambiante définie par la Pharmacopée Européenne + 15°C à + 25°C • Prendre en compte les conditions indiquées dans l’ampliation d’AMM (par exemple produit conservé au réfrigérateur) • Cas des produits destinés à certaines zones climatiques JF PLEINARD

Gestion de l’échantillothèque • Enregistrement de la traçabilité doit être tenu à la disposition des autorités (annexe 19 §2.4) • Cahier d’entrée papier ou informatique • Produit • Lot • Localisation • Date de péremption • Date de destruction • Suivi des entrées / sorties JF PLEINARD

Procédures indispensables • Responsabilités : • Prélévements • Gestion de l’échantillothèque • Procédures d’échantillonnage • Accès aux zones de production • Accès à l’échantillothèque • Gestion de l’échantillothèque • Destruction des échantillons • Etc. selon les spécificités des laboratoires JF PLEINARD

Importations parallèles • Pas d’ouverture du conditionnement secondaire: RFS pour les AC. • Si ouverture du conditionnement secondaire par exemple pour remplacer une notice : RTS JF PLEINARD

Fermeture de site Annex 19 §10 • En cas de fermeture d’un site de production, il est de la responsabilité du titulaire de l’AMM de s’assurer que les dispositions ont été prises pour la sauvegarde de l’échantillothèque • De même en cas de cessation de commercialisation l’échantillothèque doit être conservée • Si hors de l’UE : responsabilité de l’importateur • En général transfert sur un autre site autorisé • Assurer les autorités de tutelle que les conditions de stockage sont satisfaisantes et que si c’est nécessaire les échantillons pourront être accessibles et ré analysés. JF PLEINARD

Prélèvement par les autorités de tutelle • En France décrit dans le CSP, 5ème partie, livre 1, titre 2, chapitre 7, section 2 • Sont détaillés • Nombre de prélèvements : 3 dont un est laissé au laboratoire • Etiquetage • Procès-verbal • Les scellés • Transport • Etc. JF PLEINARD

Quelques remarques • Délégation de prélèvements dans le cas des MP et AC • Cas des produits mis en sous-traitance définition des responsabilités • L’échantillothèque doit faire partie du programme d’audits • Pour certains médicaments fabriqués à l’unité ou en très petites séries, ou dont la conservation poserait des problèmes particuliers, d’autres conditions de prélèvement et de conservation d’échantillon peuvent être définies en accord avec les autorités compétentes. JF PLEINARD

Quelques remarques • Dans le cas de produits fabriqués et conditionnés hors UE, nécessité de garder des RTS dans l’UE • L’échantillothèque est une partie du dossier de lot, on peut avoir à si reporter. Elle sert en cas d’enquête (Annexe 19 § 2.3) • Dans le cas de sites de conditionnement non libérateur possibilité de garder uniquement les AC (Annexe 19 § 2.2) • Audits : vérification que les échantillons ont bien été gardés et sont disponibles (Annexe 19 §4.4) • Ne pas oublier l’échantillothèque dans le plant masterfile JF PLEINARD

Quelques remarques Annexe 1 §93 • Echantillons prélevés pour les essais de stérilité « doivent être représentatifs de l’ensemble du lot, mais ils doivent en particulier comporter des échantillons provenant de certaines parties du lot que l’on considère comme d’avantage à risques, par exemple : • Pour les produits qui ont été remplis de façon aseptique, des échantillons doivent être prélevés parmi les récipients remplis au début et à la fin de l’opération ainsi qu’à chaque interruption de travail importante. • Pour les produits qui ont été stérilisés par la chaleur dans leur récipient final, il faut envisager de prendre des échantillons provenant de la partie potentiellement la plus froide de la charge. » JF PLEINARD

Conclusion • Redonnons ses lettres de noblesse à l’échantillothèque parent pauvre de nos Etablissements. • Identifiez vos clients • Décliner les recommandations contenues dans cette présentation aux exigences locales JF PLEINARD

Bonne soirée JF PLEINARD

L’échantillothèque en 2007