耐药结核病： DOTS － Plus 策略与实验室工作

1. 耐药结核病：DOTS－Plus策略与实验室工作 中国疾控中心结核病防治临床中心 李亮 2006.5 郑州

2. 概念 • 单耐药（Mono Drug Resistance）：结核病人感染的结核杆菌体外被证实对1种一线抗结核药物耐药。 • 多耐药(Poly Drug Resistance)： 结核病人感染的结核杆菌体外被证实对不包括异烟肼、利福平在内的一种以上的一线抗结核药物耐药。 • 耐多药（Multi Drug Resistance,MDR-TB）： 结核病人感染的结核杆菌体外被证实至少对异烟肼、利福平耐药。

3. 多耐药与耐多药 单药耐药 单耐药 耐多药 （含异烟肼＋利福平组合） 多耐药 （不含异烟肼＋利福平组合） 两药以上耐药

4. 对二线抗结核药物的耐药 • XDR(Extensively resistant to SLD) • 泛耐药？广耐药？重耐药？

5. 二线药物的使用( 2004.10) No information Second-line drugs NOT available Second-line drugs widely available

6. MDR-TB出现原因 • 项目实施失败(政府承诺不够,资金缺乏,药物不足,病人不配合,缺乏医务人员或未经培训, 诊断水平低, 无督导体制及其它原因） • 一线抗结核药物质量差 • 病人依从性差 • 耐药菌株的传播

7. 耐药疫情（1） • 全球： • 新病人：10.2%的病人至少对一种抗结核药物耐药，MDR-TB耐药率1.1%； • 复治病人：18.4%的病人至少对一种抗结核药物耐药，MDR-TB耐药率 7.0%。 • WHO估计每年新出现30～60万MDR-TB病人，可能现有100万病人。

8. WHO/ IUATLD 耐药监测项目结果 （1994－2002）

11. 耐药疫情（2） • 我国： • 单耐药：总耐药率27.8% • 初始：18.6% • 获得：46.5% • MDR-TB：10.7% • 新病人：7.6% • 复治：17.1％ • 据此估计我国约有耐药结核病人125万，其中MDR-TB病人约50万，每年新发MDR-TB病人约12万。 • 全球30％的耐药病人在我国

12. 耐多药结核病“热点”概念： • 初治病人中的MDR-TB≥3％ • MDRTB “hot spots” • In the first Global Report, the term “hot spot” was used to refer to areas with a high prevalence of MDR-TB among new cases. The second Global Report introduced a reference point of 3% prevalence of MDR-TB among new cases, as an indication of high MDR prevalence. Over time, a 3% prevalence of MDR among new cases became the customary threshold to define a “hot spot”.

13. WHO耐药监测结果

14. 耐多药结核病－WHO行动 • １９９４年：DOTS • １９９８年：DOTS-plus

15. DOTS-Plus • 在基本DOTS策略下的耐多药结核病（MDR-TB）控制。 • 截至2005年7月，WHO在全球27个国家进行36个DOTS-Plus项目试点，共治疗1万名MDR-TB病人。 • By July 2005, 36 DOTS-Plus pilot projects treating more than 10 000 patients with MDRTB had been established in 27 countries.

16. WHO-GLC DOTS-Plus 项目(2004) Source: WHO 2002 GLC同意的 DOTS-Plus 项目 已申请， GLC正在审议 准备申请国家

17. DOTS-plus基本框架 • 以DOTS为基础 • 允许不同环境条件下不同方法　 • 充分的可调整性

18. DOTS五要素 DOTS-PLUS五要素 政府承诺 政府承诺 通过质量保证下的培养和药敏试验 (DST)诊断MDR-TB 痰涂片镜检发现病人 在正确管理下，利用二线抗结核药物制定合理的MDR-TB治疗方案 SCC 确保不间断供应高质量的抗结核药物 不间断的药物供应 制定适合DOST-PLUS规划的登记和报告系统 监测系统

19. MDR-TB病人发现策略

20. 原则 通过有质量保证的药敏试验发现MDR－TB病人

21. 可能发生耐药结核病的危险人群（1） • 复治失败和慢性结核病人； • MDR-TB病人接触者； • I 类治疗方案治疗失败者； • 在私人诊所抗结核治疗的失败者； • 短化治疗2或3月痰涂片仍然阳性者；

22. 可能发生耐药结核病的危险人群（2） • 在MDR-TB暴发或高流行机构中的人； • 居住在MDR-TB高流行地区的人； • 应用低或质量不明抗结核药物治疗病史者； • 在规划执行欠佳地区的治疗者； • HIV感染者。

23. DST重点人群 • II类方案治疗失败者（慢性结核病人）； • MDR-TB密切接触者； • I类方案治疗失败者。

24. 药敏实验常用的方法 比例法 绝对浓度法 抗性比率法 液体培养基法 代谢物检测法 噬菌体法 分子生物学法

25. 通过DST发现MDR-TB病人 • 能够开展DST的实验室 • 足够的人力资源与硬件 • 完善的质量保证系统 • 机遇！挑战！实验室

26. MDR-TB 治疗策略

27. 病人分类（WHO）

31. 治疗方案 • 标准化治疗 • 经验性治疗 • 个体化治疗

32. 标准化治疗 治疗方案是根据特定病人治疗类别的、有代表性的耐药监测资料而设计。同一组或同一类别的所有病人使用同一治疗方案 。尽可能由药敏试验来确诊MDR－TB。 优势 • 使更多的病人得到治疗 • 实施相对简单 • 药物定购简单 • 容易培训 • 管理不容易出错 • 对高技术实验室依赖性低

33. 经验性治疗 • 每一方案都根据以前抗结核治疗的历史和有代表性的耐药监测资料进行设计。经验化治疗可根据相应的药敏试验结果进行调整。

34. 个体化治疗 • 每个方案的设计根据以前抗结核治疗的用药史和每个人的药敏试验结果而确定。 • 个体化治疗方案对实验室要求较高，需要对二线药物进行药敏试验。 • 可以避免使用已经耐药的、毒性大、价格贵的药物。

35. 数月时间 • 可疑者就诊————DST————结果报告 • ？ 经验性治疗 避免临床症状恶化； 预防传播给接触者 等待 快速药敏方法只需1～2周 报告结果； 病人患有慢性疾病, 已用二线药物治疗 过多次

36. 抗结核药物分组 • 1组：一线口服抗结核药物： 异烟肼（H）；利福平（R）；乙胺丁醇（E）；吡嗪酰胺（Z） • 2组：注射用抗结核药物 ： 链霉素（S）；卡那霉素（Km）；丁胺卡那霉素（Am）；卷曲霉素 （Cm）；紫霉素（Vi） • 3组：氟喹诺酮类药物： 环丙沙星（Cfx）；氧氟沙星（Ofx）；左氧氟沙星（Lfx）；莫西沙星（Mfx）；加替沙星（Gfx） • 4组：口服抑菌二线抗结核药物： 乙硫异烟胺（Eto）；丙硫异烟胺（Pto）；环丝氨酸（Cs）；特立齐酮（Trd），对氨水杨酸（PAS）；氨硫脲（Th） • 5组：疗效不确切的抗结核药物： 氯苯吩嗪（Cfz）；阿莫西林/克拉维酸（Amx/Clv）；克拉霉素（Clr）；利奈唑胺（Lzd）

37. 一线口服 H、R、E、 Z 注射用 S、 Km、 Am、Cm、 Vi 氟喹诺酮类 Cfx、 Ofx、Lfx、Mfx、Gfx 口服抑菌类 Eto、Pto、 Cs、Trd、 PAS、Th 疗效不肯定 Cfz、Amx/Clv、Clr、Lzd

38. 登记分类（1） • 七类： • 新病人： 是指从来没有抗结核治疗，或治疗不足一个月的病人。 • 复发 ：病人曾接受抗结核治疗，结果为治愈或治疗成功，现诊断为MDR-TB的病人。 • 返回：病人中断治疗两个月或更长的时间之后，被诊断为MDR-TB后继续治疗病人。

39. 登记分类（2） • 初治失败：第一次治疗失败病人。 • 复治失败 ：复治失败病人。 • 迁入：从其它耐药结核病登记机构转入的IV类病人。 • 其它： 不符合以上条件的IV类病人。包括DOTS项目外进行治疗的病人，以及最近一次治疗效果不清楚的病人。

40. 疗效分类（1） • 五类 • 治愈： 完成疗程，在治疗的后12个月，至少5次连续痰培养阴性，每次间隔30天。如果仅有一次阳性，而且不伴有临床症状的加重，而这次阳性培养结果之后最少连续3次的阴性培养结果，其间隔至少30天，病人仍被认为治愈。 • 完成治疗： IV类病人完成了项目的治疗方案，但由于缺乏细菌学检查结果（即在治疗的最后12个月做培养的次数低于5次）不符合治愈的条件。

41. 疗效指标（2） • 死亡： 在治疗耐多药结核病的过程中死于任何原因的IV类病人。 • 失败： 如果在治疗的最后12个月的5次培养中有两次或两次以上阳性，或者在最后的3次培养中有任何一次是阳性，就认为治疗失败。 • 丢失. IV类病人由于任何原因治疗中断连续2个月或以上。 • 迁出：IV类病人转诊到另一个登记报告的机构，其疗效未知。

42. 停止治疗 • 所有治疗方法用尽，病人不可能被治愈－停止治疗 • 提示治疗失败的指标： • 治疗8～10个月后，涂片和培养持续阳性； • 胸片显示进展性的、广泛的双侧的肺部疾病，且没有外科指征； • 出现高度耐药，并且没有另外两种药物可用； • 临床病情恶化，通常包括体重减轻、呼吸障碍。

43. MDR-TB疗效判定 （培养） MDR-TB发现 （DST） MDR-TB治疗方案确定 （DST） 实验室

44. DOTS－Plus远景 • 将耐药监测和MDR-TB管理整合到结核病控制规划 • 通过健康关怀提供者为所有病人（无论敏感或耐药）提供诊断与治疗 • the integration of drug resistance surveillance and the management of MDR-TB as routine components of TB control, providing access to diagnosis and treatment for all TB patients and by all health care providers, regardless of drug susceptibility patterns.

45. DOTS-Plus优先领域（今后10年） • 扩展耐药监测 • 对全球MDR-TB疫情进行监测与预测 • 加强有质量保证的培养与药敏试验的能力 • 按照WHO指南要求扩展MDR-TB治疗 • 建立有质量保证的、与需求相适应的二线抗结核药物市场 • 为实现上述目标提供技术和全球合作 • • expand drug resistance surveillance (DRS); • • monitor trends and regularly update the global estimates of MDR-TB; • • strengthen capacity for quality-assured culture and drug susceptibility testing; • • dramatically scale up MDR-TB treatment according to WHO guidelines, since currently less than 2% of the total number of estimated culture-positive MDR-TB patients are treated appropriately; • • create a healthy and competitive market of quality-assured second-line drugs; • • provide technical and global coordination to accomplish the goals.

46. DOTS－Plus目标

48. DOTS-plus在中国

49. DOTS-Plus 研讨会(2005.1.24-252005.11.16-18)