Cannabis et évolution des troubles psychotiques

1. Cannabis et évolution des troubles psychotiques Dr Amine Benyamina INSERM U669, U894 CERTA / AP-HP

2. Introduction • Avec environ 150 millions de personnes qui ont essayé le cannabis dans l’année, il reste la 3è substance la plus expérimentée. • Les liens entre cannabis, vulnérabilité à la psychose et schizophrénie sont subtils, mais réels.

3. Est-ce que le cannabis génère les signes de psychose?

4. Chez 12 volontaires sains, troubles transitoires, dose-dépendants, variables • Effets positifs: paranoïa, méfiance, pensées désorganisées, modification des perceptions • Effets négatifs: retrait émotionnel, ralentissement psycho-moteur • Troubles cognitifs: Troubles de la mémoire verbal, inclusions

5. Est-ce qu’il existe des facteurs de vulnérabilité aux signes de psychose identifiables?

6. Étude de cohorte grecque (n=3500, âge=19, évaluation CAPE, PDI adapté) • 200 ont fumé le cannabis, 52 avant 15 ans • Les fumeurs avant 15 ans avaient plus de signes positifs et négatifs de la psychose Arseneault et al. (2002): constatent un plus fort risque d’éclore une psychose chez les consommateurs les plus jeunes.

7. Jeunes entre 14 et 24 ans (n=2437) • L’usage du cannabis, l’alcool ou du tabac était associé avec une augmentation des signes de psychose • Effet du cannabis plus important chez les adolescents ayant une vulnérabilité à la psychose à la première évaluation

8. Explore la relation entre schizotypie et les effets du cannabis (n=477, dont 332 ont expérimenté le cannabis) • Schizotypie déterminé par SPQB, expérience du cannabis, CEQ • Pas de relation entre l’usage du cannabis et la schizotypie • Haut score de schizotypie associé à plus d’effets « psychosis-like » et négatifs (amotivation, ralentissement et sédation)

9. Étude de l’interaction gène-environnement chez 1037 néo-zélandais • COMT-Allèle Val associé à un plus fort risque de développer une psychose si usage de cannabis • COMT-Allèle Met pas d’augmentation du risque

10. Quelle est l’évolution d’un épisode psychotique sous cannabis?

11. 535 patients hospitalisés pour 1è épisode de psychose sous cannabis • Pendant les trois ans de suivi: • 238 (44,5%) ont développé un trouble schizophrénique • 22 (9%) d’autres psychoses (idées délirantes, trouble schizo-affectif…)

12. Quelle est l’impact du cannabis sur l’évolution de la schizophrénie?

13. Sept études suggèrent que l’usage du cannabis est associé à un début de psychose plus précoce.1 • Cette étude montre que le cannabis est associé avec des prodromes plus précoces • Association dose dépendante 1) Hambrecht et al (1996), Rabinowitz et al. (1998), Van Mastrigt et al. (2004), Barnes et al. (2006), Mauri et al (2006), Gonzalès-Pinto et al (2008), Cannon et al. (2008)

14. Cannabis comme facteur de risque de la schizophrenie

15. Méta-analyse de 35 études (sur 4804), 11 études psychose – cannabis L’utilisation au cours de la vie augmente le risque de psychose par 40% (OR = 1,41; IdC 95%: 1,20 – 1,65). Ce risque augmente de 50 à 200% chez les plus forts consommateurs (OR = 2,09; IdC 95%: 1,08 – 6,13).

16. Schizophrènes stabilisés, traités (n=13) • 2,5 mg THC: • Signes psychotomimétiques chez 80% des schizophrènes vs 35% des contrôles • 5 mg THC: • Signes psychotomimétiques chez 75% des schizophrènes vs 50% des contrôles • Significativement plus d’effets négatifs et cognitifs observés chez les schizophrènes

17. Revue systématique de la littérature (13 études longitudinales) Résultats: Association constante entre le cannabis, la rechute et la non-observance aux traitements. Autres mesures de l’évolution: résultats mitigés faute de méthodologie rigoureuse (non-ajustement pour facteurs confondants comme l’alcool et la sévérité de la maladie)

18. Existe-t-il des signes neurophysiologiques ou neuroanatomiques de l’action du cannabis?

19. Étude cas-contrôle (51 patients schizophrènes vs 31 sujets sains) d’IRM obtenus à l’inclusion et à 5 ans • IRM montre une diminution significative du volume de la matière grise chez les schizophrènes consommateurs de cannabis vs les schizophrènes non-consommateurs (p=0,001) et un élargissement des ventricules (p<0,03).

20. Étude TEP: l’administration du delta-9 THC augmente la dopamine au niveau du striatum et du putamen. Le delta-9 THC partage cette propriété avec toutes les autres substances addictogènes.

21. Étude TEP au 18F-dopa comparant: • 24 patients ayant des prodromes schizophréniques • 7 patients schizophréniques • 12 contrôles • Patients prodromes: recapture du 18F-dopa au niveau du striatum intermédiaire entre schizophrènes et contrôles • Degré de recapture corrélé avec la sévérité des symptômes psychotiques

22. Dans les études neurophysiologiques des fonctions fréquemment altérées chez les schizophrènes, on a pu observer des altérations similaires chez les consommateurs du cannabis • Potentiels évoqués auditifs: moindre diminution de P50 qui reflète une moindre capacité à filtrer les stimuli auditifs, corrélée à la quantité de cannabis consommée 1 • Potentiels évoqués pré-frontaux: diminution de P300 ce qui reflète une diminution de la capacité à se concentrer 1,2 • Kempel et al. Neuropsychobiology, 2003 • Roser et al. European Neuropsychopharmacology, 2008

23. Striatum Centre d’apprentissage qui informe le cortex de nouvelles associations Apprentissage lent, implicite et « indélébile ». Presque…

24. Medium spiny neurons (MSN) Synapses: glutamaturgiques en provenance du cortex Nœuds dopaminergiques sur les dendrites et épines Récepteurs D2 et D1

25. Trois signaux dopaminergiques: Tonique: action, système stable Phasique: apprentissage, instable Pause: l’action n’a pas procuré le récompense attendue, instable

26. Récepteur adénosine A2A: Stabilise le système Antipsychotiques Récepteur cannabinoïde CB1: Déstabilise le système Pro-psychotiques

27. CB1 des Fast Spike neurons (FS) Excès de stimulation désynchronise les MSN CB1 des neurones collatéraux CB1 provoque une dépression au long terme Mise en relation des MSN habituellement séparés

28. Conclusions • Les relations entre cannabis et schizophrénie sont nombreuses. • L’âge, une fragilité psychiatrique familiale, personnel) représentent des facteurs de vulnérabilité • Le cannabis aggrave le pronostic de la schizophrénie • De nombreuses pistes neurobiologiques impliquent le système endocannabinoïde dans la genèse des délires MAIS

29. Conclusions • Le cannabis en lui-même est insuffisant pour faire éclore une schizophrénie • Plus d’études sont nécessaires pour mieux élucider les mécanismes qui pérennisent la maladie. • Tout schizophrène consommateur de cannabis doit être pris en charge pour sa consommation.

30. Thank you Special thanks to Dr Lisa Blecha