RADIOTERAPIA CAMPO DI APPLICAZIONE

1. RADIOTERAPIACAMPO DI APPLICAZIONE Circa il 60 % dei pazienti, ai quali viene diagnosticata una neoplasia maligna, necessita di radioterapia, o per il trattamento primario, o durante il decorso della malattia.

2. RADIOTERAPIACAMPO DI APPLICAZIONE Le indicazioni, per ovvi motivi protezionistici e per la non provata efficacia in molte indicazioni del passato, sono attualmente in significativa diminuzione.

3. Radiazioni impiegate in RADIOTERAPIA Radiazioni ionizzanti: • In grado di creare cariche elettriche all’interno della materia • Capaci di attraversare la materia e di cedere ad essa parte o tutta la loro energia 1) Radiazioni elettromagnetiche o fotoniche • Costitutite da quanti di energia che si propagano nello spazio con movimento ondulatorio alla velocità della luce con trasporto di energia senza trasporto di materia o di carica elettrica 2) Radiazioni corpuscolari • Trasporto di energia con trasporto di materia e di carica elettrica

4. Radiazioni impiegate in RADIOTERAPIA 1) Radiazioni elettromagnetiche o fotoniche - fotoni X : originano dal frenamento di elettroni accelerati contro un target e sono prodotti o da tubi radiogeni tipo Coolidge o da acceleratori lineari. - fotoni g : sono emessi a seguito di disintegrazione nucleare di isotopi radioattivi che possono essere naturali tipo uranio 238 o artificiali tipo cobalto 60 Isotopi:atomi dello stesso elemento che hanno lo stesso numero atomico e differente numero di massa Radioattività:emissione spontanea di energia causata da uno stato di “squilibrio” all’interno del nucleo atomico ( decadimento a, b, g )

5. Radiazioni impiegate in RADIOTERAPIA 2) Radiazioni corpuscolari - Elettroni :particelle elementari dotate di carica elettrica negativa e prodotti da decadimento b o da acceleratori lineari. - Protoni, neutroni, nuclei di elio …. prodotti da decadimento a o da acceleratori. Vantaggio balistico:protoni, nuclei di elio, carbonio, neonetc. Con essi è possibile realizzare irradiazioni di alta precisione utilizzando il picco di Bragg opportunamente ampliato e posto a profondità tissutali varie. Vantaggio biologico:neutroni minore o assente effetto ossigeno, minore dipendenza dalla fase di ciclo cellulare, riduzione dei processi riparativi del danno subletale o potenzialmente letale.

6. Principali modalità di impiego della RADIOTERAPIA Radioterapia con fasci esterni -Unità di Roentgenterapia ( ortovoltaggio ): a) plesioroentgenterapia b) roentgenterapia ( 180-350 KeV) - Unità di Megavoltaggio a) Telecobaltoterapia: - fotoni g 1,25 MV b)Acceleratore lineare: - fotoni X da 4-25 MV - elettroni da 6-13,5 MV

7. Principali modalità di impiego della RADIOTERAPIA Brachiterapia • Interstiziale (Ir192) • Endocavitaria (Cs 137, Ir192) • Di contatto (Stronzio 90) • Metabolica (I131) • Delle grandi cavità (P32) LDR basso rateo di dose 0,4-2 Gy/ora continua MDR medio rateo di dose 2-12 Gy/ora frazionata HDR alto rateo di dose >12 Gy/ora frazionata PDR HRD pulsato iperfrazionata

8. Fisica delle radiazioni Produzione di raggi X I raggi x vengono prodotti quando un fascio di elettroni veloci colpisce un bersaglio di alto numero atomico. L’alto numero atomico è necessario per produrre una quantità sufficiente di radiazione di frenamento (il potere di arresto aumenta con l’aumentare dell’energia) ** il Target è in genere costituito da Tungsteno (Z=74). La maggior parte dell’energia viene convertita in calore (necessità quindi di sistemi di raffreddamento). Rendimento Energia Elettroni Efficienza Produzione Raggi X 60 KeV 0,5% 200 KeV 1 % 20 MeV 70%

9. Fisica delle radiazioni Principi di base per la produzione di raggi X Sorgente di elettroni Filamento portato ad elevata temperatura Sistema per accelerazione Campo elettrico presente in un tubo a vuoto Bersaglio Materiale di interazione

10. Fisica delle radiazioni

11. Fisica delle radiazioni Distribuzione della dose in profondità per fasci di fotoni (X e g)

12. Effetti delle radiazioni ionizzanti Quando le radiazioni ionizzanti colpiscono i tessuti biologici provocano una serie di fenomeni concatenati fra loro in successionetemporalee, soprattutto,causale • Fase fisica (10 - 10 sec.) • Fase fisico-chimica (10 - 10 sec.) • Fase biochimica-biologica (sec ore giorni anni) -18 -14 -12 -1

13. Fase Fisica a) Eccitazione - si verifica quando la radiazione incidente possiede energia inferiore a quella del legame elettronico. L’elettrone assorbendo energia si porta ad un livello energetico più alto all’interno dello stesso atomo o molecola ( passaggio ad una orbita più esterna). Il fenomeno risulta reversibile con conseguente emissione di una radiazione secondaria. b) Ionizzazione - si verifica quando la radiazione incidente possiede energia superiore a quella del legame elettronico. L’elettrone viene espulso dal suo atomo e può avere energia sufficiente per produrre a sua volta processi di ionizzazione su altri atomi ( processo a cascata)

14. Fase Fisica b) Ionizzazione il processo a cascata sta alla base del fenomeno del build-up (incremento di dose), la quantità di energia assorbita dal tessuto aumenta dalla superficie fino alla profondità corrispondente al range di traiettoria degli elettroni; il numero degli elettroni che si mettono in movimento risulta uguale al numero di elettroni che si fermano. La unità di misura della dose assorbita è il Gy (gray) 1 Gy = 1 joule per Kg 1 Gy = 100 rad 1cGy = 1 rad

15. Fase Fisica Interazione fotoni-materia • 1) Attenuazione: riduzione dei fotoni primari incidenti nell’attraversamento della materia dipendente dal numero atomico e dalla densità del materiale (tessuto) e dal numero dei fotoni di determinata energia. Coefficiente lineare di attenuazione. • La capacità di penetrazione di un fascio di fotoni può essere espressa anche dallo spessore emivalente ( spessore che riduce a metà l’intensità della radiazione)

16. Fase Fisica 2) Creazione di fotoni diffusi Energia assorbita + fotoni primari trasmessi + diffusi Le interazioni che si verificano nel mezzo (attenuazione - diffusione - assorbimento) sono sostanzialmente di 5 diversi tipi (di cui i primi tre interessano la clinica): Effetto fotoelettrico, effetto Compton, formazione di coppie, diffusione elastica, reazione foto-nucleare. La importanza relativa dei primi tre processi varia con la energia dei fotoni e con il N° atomico del materiale assorbitore

17. Fase Fisica 1) EFFETTO FOTOELETTRICO • Interazione del fotone con un elettrone appartenente a un’orbita interna. Nell’atomo ionizzato per una lacuna di un’orbita interna inizia il processo a cascata di riassestamento elettronico e vengono emessi fotoni di fluorescenza o elettroni di Auger (energia inferiore all’energia di legame) ** Dipende dall’energia del fotone e dal materiale energia del fotone > 10 KeV, la energia assorbita risulta proporzionale al N° atomico ( Z ) alla terza

18. Fisica delle radiazioni

19. Fase Fisica 2) EFFETTO COMPTON • Interazione del fotone con gli elettroni più esterni che possiedono un’energia di legame molto minore dell’energia del fotone incidente. Si realizza deviazione della traiettoria dell’elettrone e viene prodotto un fotone diffuso. L’energia quindi si ripartisce fra l’elettrone Compton e il fotone emesso. ** Dipende dall’energia incidente e dalla densità elettronica del materiale (indipendente dal numero atomico).Energia del fotone > 100 KeV, la energia assorbita risulta indipendente da Z

20. Fisica delle radiazioni

21. Fase Fisica 3) CREAZIONE DI COPPIE • interazione fra un fotone incidente di energia superiore a 1 MeV che avviene vicino al nucleo con scomparsa del fotone e creazione di una coppia elettrone + elettrone - (positrone) Quando l’elettrone + (instabile) ha esaurito tutta la sua energia cinetica si combina con un elettrone negativo del materiale ed entrambe le particelle si annichilano producendo due fotoni di energia dimezzata che si propagano in direzione opposta. E’ proporzionale alla densità del materiale e al suo numero atomico.

22. Fisica delle radiazioni

23. Fase Fisica Diffusione elastica deviazione della direzione del fotone senza assorbimento di energia (effetto trascurabile in clinica) Fotodisintegrazione interazione di un fotone con energia superiore alla energia di legame dei protoni e neutroni contenuti nel nucleo con possibile fuoriuscita di un neutrone (al di sopra dell’interesse clinico-radioterapico)

24. Fase Fisica

25. Fase Fisico-chimica L’interazione delle radiazioni ionizzanti con la materia è considerata: direttaquando la energia è rilasciata direttamente sulle molecole biologiche (DNA, proteine) con conseguente rottura dei legami chimici, indiretta,e costituisce il meccanismo più importante, quando la cessione di energia avviene sulla molecola dell’acqua con formazione di radicali* liberi, instabili e reattivi in grado di attaccare molecole biologicamente importanti. Tali radicali si distribuiscono poi in modo assai eterogeneo intorno alla traiettoria della particella ionizzante * radicale = atomo, o gruppo di atomi, che presenta un elettrone non appaiato, il che ne conferisce una alta reattività. Può essere a) neutro, b) carico (o ione radicale)

26. Fase Fisico-chimica Gli effetti biologici risultanti dalla interazione delle radiazioni ionizzanti sulla molecola di acqua ( modalità indiretta) costituiscono l’80% del peso totale.

27. Fase Fisico-chimica . + - Fenomeno iniziale =ionizzazione della molecola di acqua H O H O + e si formano ioni radicali estremamente instabili ( vita media 10 sec.) che daranno origine a radicali neutri molto reattivi ( vita media 10 sec.) 2 2 -10 -5 . . + + H O H + HO Il radicale idrossile HO. é un agente ossidante dotato di gran- de reattività chimica. A partire da questi radicali si produco- no un certo numero di reazioni che tendono raramente alla ri- costruzione della molecola di acqua ma più spesso alla forma- zione di nuove molecole e di altri radicali (fase di decomposi- zione della molecola di acqua) 2

28. Modificatori chimici radiosensibilità Sostanze chimiche in grado di modificare la radiosensibilità dei sistemi biologici, alcune di esse agiscono a livello delle reazioni iniziali RADIOSENSIBILIZZANTI 1) OSSIGENO (O ) L’ossigeno è un potente radiosensibilizzante; se presente al momento della irradiazione, ne aumenta l’effetto biologico. In condizioni di anossia per ottenere lo stesso effetto biologico è necessario moltiplicare la dose per un fattore pari a 2,5-3. Ciò costituisce l’Oxigen Enhancement Ratio O.E.R. = Dose in condizioni di ipossia / Dose in presenza di ossigeno 2

29. Modificatori chimici radiosensibilità L’ossigeno è un potente ossidante e il suo effetto radiosensibilizzante è verosimilmente dovuto alla sua affinità per gli elettroni a) si lega agli elettroni prodotti dalla ionizzazione e ne impedisce la ricombinazione con lo ione positivo b) Molte reazioni a cui vanno incontro i radicali prodotti dalla radiolisi dell’acqua si verificano solo in presenza di ossigeno esempio: formazione di perossidi ( H O ) I perossidi , tramite perossidazione dei lipidi insaturi, sono causa di danno alla membrana cellulare il che costituisce per la cellula una sommazione di tossicità che si va ad aggiungere al danno da radiazioni sul nucleo. 2 2

30. Modificatori chimici radiosensibilità 2) SOSTANZE AD ELEVATO POTERE OSSIDANTE es.Derivati dell’imidazolo( metronidazolo, misonidazolo). Il loro impiego in clinica risulta limitato dalla tossicità neurologica dimostrata. RADIOSENSIBILIZZANTI NON OSSIGENO DIPENDENTI Analoghi alogenati delle pirimidine quali ad esempio:S-bromodeossiuridina (SBURD) e S-iododeossiuridina (SJURD), che entrano a far parte del DNA sostituendo la timidina.

31. Modificatori chimici radiosensibilità CHEMIO RADIOTERAPIA: razionale teorico • Cooperazione spaziale • Tossicità indipendente e/o potenziata • La cito-riduzione operata dalla prima modalità permette una maggiore efficacia della seconda mediante incremento della ossigenazione • Impiego di volumi irradiati più limitati • Prevenzione dell’emergenza di cloni resistenti

32. Modificatori chimici radiosensibilità CHEMIO RADIOTERAPIA: interazioni dirette biochimiche e molecolari • Modificazione della pendenza nelle curve dose-risposta • Sincronizzazione delle cellule in fasi del ciclo cellulare più sensibili • Aumento sensibilità di cellule ipossiche • Inibizione del recupero del danno letale e subletale • Inibizione del ripopolamento

33. Modificatori chimici radiosensibilità CHEMIO RADIOTERAPIA: meccanismi potenziali di fallimento • Resistenza crociata • Induzione dei comuni meccanismi di resistenza durante la terapia • Incremento di tossicità tissutale • interruzioni del trattamento con conseguente impatto sui risultati • le complicanze acute e tardive possono azzerare il vantaggio sulla sopravvivenza • La fibrosi vascolare indotta da Radioterapia inficia la diffusione dei farmaci

34. Modificatori chimici radiosensibilità RADIOPROTETTORI Proteine e peptidi che posseggono gruppi tioloci (R-SH) riducono la efficacia biologica della irradiazione in quanto, donando H., possono riparare il danno causato dai radicali: R-SH + HO R-S + H O R-SH + H R-S + H dove R-S è un radicale poco attivo Farmaco disponibile in clinica:Amifostinautilizzato per la protezione delle mucose . . . . 2 . 2

35. Fase Biochimica-biologica I fenomeni fisici di ionizzazione si traducono quindi in modificazioni chimiche e biochimiche della sostanza vivente con conseguenti alterazioni funzionali e morfologiche che conducono ad un danno biologico. Gli effetti biologici sono conseguenza soprattutto di un danno a livello del nucleo (molto più sensibile del citoplasma) a seguito di alterazione della struttura chimica degli acidi nucleici. Il DNA rappresenta il bersaglio più sensibile in quanto struttura complessa con maggiore difficoltà a riparare il danno DNA Il DNA è costituito da una serie di nucleotidi ( base purinica o pirimidinica, desossiribosio, acido fosforico) uniti fra di loro da legami fosfodiesterici. La molecola di DNA è costitutita da 2 catene complementari unite da legami idrogeno fra le basi.

36. Fase Biochimica-biologica Rottura legame: zucchero-base zucchero - acido fosforico LESIONI INDOTTE SUL DNA semplici 1) Rottura di catene doppie 2) Alterazioni delle basiIdrossilazione HO. in presenza di O2 3) Distruzione degli zuccheriOssidazione o idrolisi 4) Formazione di legami incrociatiCreazione di ponti fra : parti della stessa catena, tra le due catene, tra DNA e proteine

37. Fase Biochimica-biologica Il danno sul DNA comporta una serie di aberrazioni cromosomiche complesse che rappresentano un buon indice delle lesioni riportate da una popolazione cellulare irradiata. prima della fase SAberrazioni cromosomiche irradiazione durante la fase SAberrazioni cromosomiche + Aberrazioni cromatidiche dopo la fase SAberrazioni cromatidiche Aberrazioni Cromosomiche: delezioni terminali, scambi intra e intercromosomici (translocazioni) Aberrazioni Cromatidiche: lacune e frammenti

38. Fase Biochimica-biologica Aberrazioni cromosomiche dicentrici ring

39. Fase Biochimica-biologica Aberrazioni cromatidiche ponte anafasico

40. Fase Biochimica-biologica La delezione e lo scambio si concretizzano, sul piano pratico, in alterazioni che possono essere compendiate in due gruppi: 1)Alterazioni stabili: quando il risultato del danno prodotto dalla radiazione è un cromosoma, anomalo si, ma sempre con un solo centromero in modo che non viene impedita od ostacolata la migrazione del cromosoma al polo cellulare durante la ana-telofase. 2)Alterazioni instabili: sono i minutes, frammenti, dicentrici, anelli, acentrici: la anomalia fondamentale consiste nel fatto che il centromero o non c’è o ce ne sono due o più. La mancata progessione verso il polo comporta la perdita della aberrazione cromosomica nel giro di qualche mitosi.

41. Fase Biochimica-biologica I cromosomidicentricisono le alterazioni cromosomiche più tipiche della esposizione alle radiazioni ionizzanti.

42. Fase Biochimica-biologica La loro percentuale nei linfociti del sangue periferico è proporzionale alla dose per basse dosi, e al quadrato della dose per dosaggi più elevati. A parità di dose, la incidenza di tali aberrazioni è più marcata per esposizioni brevi che per esposizioni diluite nel tempo.

43. Fase Biochimica-biologica RADIOSENSIBILITA’ E CICLO CELLULARE La radiosensibilità di una linea cellulare può essere espressa dalla correlazione fra la dose e il numero di anomalie cromosomiche osservabili così come la radioresistenza risulta espressa dal grado di ploidia osservato. In una stessa linea cellulare la radiosensibilità può variare in funzione delle diverse fasi del ciclo proliferativo e della attività metabolica. Fasi del ciclo più radiosensibili M, G2 Fasi del ciclo più radioresistenti G1, S, G0

44. Fase Biochimica-biologica DANNI RADIOINDOTTI I danni radioindotti possono essere: morte immediata morte intermitotica a) Letali morte differitaperdita irreversibile della capacità di proliferazione b) Subletali reversibili o suscettibili di riparazione

45. Fase Biochimica-biologica DANNI RADIOINDOTTI I danni da esposizione a radiazioni si suddividono in : Stocastici : mutazioni, cancerogenesi. Per questo tipo di danni non esiste dose soglia, all’aumentare della dose aumenta la probabilità che l’evento si verifichi, ma non la sua gravità Le mutazioni possono interessare: 1)Cellule somatiche con conseguenti modificazioni fenotipiche solo a carico dei cloni cellulari derivanti da esse 2)Cellule germinali che si rendono evidenti nei discendenti dell’individuo esposto

46. Fase Biochimica-biologica DANNI RADIOINDOTTI Non stocastici : somatici. Per questo tipo di danni esiste dose soglia con stretta relazione di dose /effetto • Possiamo avere: • Morte immediata transitorio • Blocco della funzione proliferante definitivo • Perdita di funzioni specifiche (es secretoria, motoria)

47. Effetti delle radiazioni sui tessuti Maggiore radiosensibilità a carico delle popolazioni cellulari in attività riproduttiva (*) rispetto a quelle che giungono occasionalmente o mai alla riproduzione (**) (*) midollo emopoietico (**) cellule nervose Queste ultime possono essere danneggiate indirettamente attraverso il danno sulle cellule interstiziali e vascolari EARLY REACTING TISSUE responsabili degli effetti acuti (modello lineare) LATE REACTING TISSUE responsabili degli effetti tardivi (modello quadratico)

48. Effetti delle radiazioni sui tessuti Radiosensibilità Curve di sopravvivenza di linee cellulari di tessuti sani

49. Effetti delle radiazioni sui tessuti Radiosensibilità Curve di sopravvivenza di linee cellulari di tessuti tumorali

50. Effetti delle radiazioni sui tessuti • 1) La morte cellulare può risultare causata da un singolo evento letale • 2) La morte cellulare può risultare causata da una somma di eventi subletali indipendenti secondo 2 modelli: I) balistico somma di eventi non letali singolarmente II) riparativo somma di eventi riparabili singolarmente e non riparati per saturazione dei meccanismi di ripara- zione