Dr Guido Pastore Struttura Organizzativa Semplice di Oncologia ed Ematologia Pediatrica ASL 11 Vercelli

1. Dr Guido Pastore Struttura Organizzativa Semplice di Oncologia ed Ematologia Pediatrica ASL 11 Vercelli ONCOLOGIA PEDIATRICA Il ruolo del pediatra di base nell’assistenza al bambino con tumore

2. Premesse • Epidemiologia ed eziologia dei tumori maligni in età pediatrica • Sintomatologia e diagnosi delle leucemie • Sintomatologia e diagnosi delle masse addominali e dei tumori cerebrali • Ruolo del pediatra di base nell’assistenza dei bambini affetti da tumore maligno • Qualità di vita.

3. I TUMORI MALIGNI NEI BAMBINI SONO UN EVENTO RARO un bambino ogni 600 sviluppa un tumore nei primi 15 anni di vita. ogni anno in Italia vengono diagnosticati circa 1400 casi di tumori di cui 90-95 in Piemonte un pediatra diagnostica nella sua vita professionale 1-5 casi di tumori maligni o di leucemie. I TUMORI MALIGNI NEI BAMBINI SONO UN EVENTO RARO

4. I TUMORI MALIGNI NEI BAMBINI SONO UN EVENTO RARO un bambino ogni 600 sviluppa un tumore nei primi 15 anni di vita. ogni anno in Italia vengono diagnosticati circa 1400 casi di tumori di cui 90-95 in Piemonte un pediatra diagnostica nella sua vita professionale 1-5 casi di tumori maligni o di leucemie. I TUMORI MALIGNI NEI BAMBINI SONO UN EVENTO RARO

5. Prognosi rapidamente infausta. Armamentario terapeutico limitato. Trattamenti non codificati. Atteggiamento rinunciatario. Evoluzione dell’Oncologia Pediatrica Evoluzione dell’Oncologia Pediatrica ANNI ‘60

6. Sviluppo di farmaci antitumorali efficaci. Nascita di centri specializzati per il trattamento di queste patologie. Approccio multidisciplinare. Formulazione di protocolli specifici. Evoluzione dell’Oncologia Pediatrica Evoluzione dell’Oncologia Pediatrica ANNI ‘70

7. Sviluppo di terapie più efficaci, ma con effetti secondari importanti. Si registra un ulteriore miglioramento della prognosi. Inizia a porsi il problema dei costi della sopravvivenza: quantità di vita o qualità di vita. Evoluzione dell’Oncologia Pediatrica Evoluzione dell’Oncologia Pediatrica ANNI ‘80

8. Si assiste ad un ulteriore miglioramento della prognosi. Attenzione a limitare i danni delle terapie senza tuttavia ridurre la probabilità di sopravvivenza. Attenzione alla qualità di vita, inserimento sociale (scuola, mondo del lavoro), matrimoni e figli. Evoluzione dell’Oncologia Pediatrica Evoluzione dell’Oncologia Pediatrica ANNI ‘90

9. Premesse • Epidemiologia ed eziologia dei tumori maligni in età pediatrica • Sintomatologia e diagnosi delle leucemie • Sintomatologia e diagnosi delle masse addominali e dei tumori cerebrali • Ruolo del pediatra di base nell’assistenza dei bambini affetti da tumore maligno • Qualità di vita.

10. E’ il primo e più ampio registro tumori pediatrico di popolazione nell’Europa meridionale. Raccoglie informazioni anagrafiche e cliniche sui bambini di età 0-14 anni residenti in Piemonte a cui è stato diagnosticato un tumore maligno: dal 1967 al 2001 3402 casi. Raccoglie in modo attivo i casi e ne controlla l’esistenza in vita presso le anagrafi. Il Registro dei tumori maligni infantili del Piemonte (RTIP)

11. E’ il primo e più ampio registro tumori pediatrico di popolazione nell’Europa meridionale. Raccoglie informazioni anagrafiche e cliniche sui bambini di età 0-14 anni residenti in Piemonte a cui è stato diagnosticato un tumore maligno: dal 1967 al 2001 3402 casi. Raccoglie in modo attivo i casi e ne controlla l’esistenza in vita presso le anagrafi. Leucemie

12. Distribuzione dei casi per tipo di tumore negli anni 1967-2001

15. Tutti i tumori maligni, trend temporali dei tassi di incidenza in Piemonte EAPC = 1.3 (1.0;1.7) 10-14 years 1970 1980 1990 2000

16. Leucemie, trend temporali dei tassi di incidenza in Piemonte EAPC = 1.0 (0.4;1.6)

17. Leucemia linfatica acuta, trend temporali dei tassi di incidenza,Età:1-4A EAPC = 1.8 (0.5;3.2)

18. Tumori cerebrali, trend temporali dei tassi di incidenza in Piemonte EAPC = 2.3 (1.6;3.1)

19. Neuroblastoma, trend temporali dei tassi di incidenza in Piemonte, età: 0 anni EAPC = 4.8 (2.5;7.2)

20. Nel periodo 1967-2001 in Piemonte si sono rilevati Aumenti dei tassi di incidenza per tutti i tumori nel loro insieme Aumenti dei tassi di incidenza: Leucemie, tutti i tipi e tutte le classi di età Leucemie linfatiche acute nella classe di età 1-4 anni Tumori cerebrali (miglioramento diagnostico) Neuroblastoma (ecografie in gravidanza) Diminuzioni dei tassi di incidenza per i Linfomi NH I dati sono in accordo con i dati della letteratura Conclusioni

21. Tutti i tumori , trend temporali dei tassi di mortalità in Piemonte.

22. Leucemia linfatica acuta, trend temporali dei tassi di mortalità in Piemonte.

23. 1995-’98 1990-’94 1985-’89 1980-’84 1975-’79 1970-’74 anni dalla diagnosi L.L.A. - Curve di sopravvivenza Registro dei Tumori Infantili del Piemonte L.L.A. - Curve di sopravvivenza Registro dei Tumori Infantili del Piemonte

24. 1993-’97 1988-’92 1983-’87 1978-’82 1973-’77 anni dalla diagnosi Sopravvivenza dei bambini europei affetti da leucemia linfatica acuta

25. % 100 90 1990-’94 80 1995-’98 70 1985-’89 60 1980-’84 50 40 1975-’79 30 20 1970-’74 10 0 5 10 15 20 25 30 anni dalla diagnosi T cerebrali Curve di sopravvivenza Registro dei Tumori Infantili del Piemonte

26. Fattori di rischio dei tumori pediatrici Fattori ambientali Radiazioni ionizzanti Sostanze chimiche Virus Fattori genetici/ ereditari

27. Radiazioni ionizzanti IN UTERO PER LA TERAPIA DI MALATTIE NON TUMORALI PER LA TERAPIA DEI TUMORI Campi elettromagnetici (?)

28. Sostanze chimiche Esposizione occupazionali dei genitori Farmaci antitumorali Benzene Inquinamento ambientale

29. Virus Virus dell’epatite B e C Epstein-Barr virus HIV

30. I TUMORI MALIGNI IN ETA’ PEDIATRICA POSSONO ESSERE SPIE DI MALATTIE EREDITARIE

31. TUMORI la mutazione interessa le cellule germinali TUMORI EREDITARI (o familiari) I tumori ereditari si distinguono per: • precoce età alla diagnosi • tumori bilaterali/multipli • anamnesi familiare positiva TUMORI EREDITARI alterazioni di geni che regolano crescita e differenziazione delle cellule somatiche

32. IL RUOLO DEI FATTORI EREDITARI La quota di tumori ereditari è limitata (3-5%). Tuttavia, i portatori di geni responsabili dello sviluppo di neoplasie ereditarie hanno una probabilità di ammalare molto elevata (RB1: RR=1000). La frazione di casi ereditari mostra grande variabilità tra i diversi tipi di tumori.

33. QUOTA EREDITARIA DI ALCUNI TUMORI PEDIATRICI

34. ANOMALIE CROMOSOMICHE COSTITUZIONALI La mutazione avviene a livello delle cellule germinali di uno dei genitori che presenta un assetto cromosomico normale. Associati con malformazioni congenite e/o con deficit dello sviluppo psicomotorio. Sindrome di Down (trisomia del cromosoma 21): • rischio di sviluppare una leucemia entro i 5 anni di età: 2.1% (RR 20), entro i 30 anni: 2.7% • rapporto LLA/LNLA 60:40  pop. gen. 80:20 • 30% delle LNLA sono M7 (RR 400)

35. ANOMALIE DEI CROMOSOMI SESSUALI Sindrome di Morris, disgenesie gonadiche. • Individui con cromosoma Y e fenotipo femminile sono a rischio di gonadoblastomi e tumori delle cellule germinali. Sindrome di Klinefelter (47XXY) • rischio di disgerminomi, tumori germinali extragonadici e tumori mammari.

36. Delezioni interstiziali che possono causare coinvolgere uno o più geni contigui. Sindrome WAGR, Aniridia, Anomalie Genitali, Ritardo Mentale e Tumore di Wilms • delezione 11p13, gene WT1 • i bambini con aniridia sporadica devono essere sottoposti ad analisi cromosomica. Sindrome di Denys-Drash: • AD, missense codon WT1. • Proposta di screening con eco addome ogni 4 mesi fino all’età di 5 anni. ANOMALIE CROMOSOMICHE STRUTTURALI - I

37. Sindromi da eccesso di crescita: • Sindrome di Beckwith-Weidemann (macroglossia, ernia ombelicale, ipoglicemia, organomegalia) • Emiipertrofia (asimmetria corporea) • Sindrome di Sotos (gigantismo e ritardo psicomotorio) ANOMALIE CROMOSOMICHE STRUTTURALI - II

38. Sindrome di Beckwith-Weidemann (SBW) • sindrome da delezione di geni contigui • il gene BWS è localizzato nella regione 11p15 • disomia uniparentale paterna • 2 fenotipi clinici in cui può prevalere: • emiipertrofia • - associata a molti tipi di tumori (RR: 4.6) • - questi bambini non presentano rischio di sviluppare un secondo tumore maligno • nefromegalia • - associata a WT (gene WT2?) (RR: 7.2).

39. 6 casi di nefroblastoma (WT) (RR: 816) 5 casi di epatoblastomi (HB) (RR: 2280) 1 caso di neuroblastoma (NB) (RR: 197) SBW: rischio oncogeno • Circa il 7% dei bambini con SBW sviluppano un tumore: l’incidenza è di 0.027 casi/anno. • Ogni 100 bambini con SBW, seguiti fino all’età di 4 anni, sono diagnosticati:

40. Decisione di avviare uno screening: • La cadenza temporale dello screening si basa sul tempo di duplicazione del tumore (WT: 1-3 settimane) e sulla possibile anticipazione della diagnosi (lead-time) nell’ipotesi che si associ ad un miglioramento della prognosi . SBW: diagnosi precoce • identificazione di gruppi ad alto rischio • riduzione della mortalità/morbilità • valutazione dei costi • accettazione da parte delle persone coinvolte

41. SBW: periodicità dello screening • WT: TC alla diagnosi ed eco addome ogni 3-6 mesi fino all’età di 7-8 anni. • HB: AFP ogni 3 mesi(?) fino all’età di 3 anni. La sopravvivenza dipende da: • - precocità della diagnosi • - radicalità dell’intervento chirurgico • - dimensione del tumore. • NB: Screening non raccomandato perché la sopravvivenza è correlata a fattori biologici (età, amplificazione MYC, del cromosoma 1) non associati alla precocità della diagnosi.

42. MALATTIE AUTOSOMICHE DOMINANTI • Numerose generazioni affette da uno o pochi tipi di tumori. • Trasmissione da genitore a figlio. • Età alla diagnosi più precoce rispetto ai casi sporadici. • Maggiore frequenza di tumori multipli o bilaterali. • Penetranza variabile: possibilità che una persona portatrice del gene non manifesti il tumore.

43. Retinoblastoma (RB) • gene RB1 localizzato nella regione 13q14 • 40% dei RB associati ad una mutazione germline, nella maggior parte de novo • il rischio di ricorrenza nei figli di genitori affetti da RB è del 45% • maggior rischio di tumori maligni secondari • possibilità di diagnosi prenatale • bambini a rischio fundus ogni 2-3 mesi per 2 anni, poi ogni 4-6 mesi

44. Sindrome di Li-Fraumeni (SLF) • Gli individui affetti SLF presentano sarcomi, tumori mammari premenopausa, leucemie e tumori cerebrali entro i 45 anni di vita. • I portatori del gene sviluppano più tumori sincroni o metacroni non associati alle terapie (RR: 5.3). • Solo nel ca mammario lo screening è efficace. • Nel 60-80% delle famiglie SLF è presente nelle cellule germinali una mutazione dell’oncogene soppressore p53.  la mutazione è stata rilevata in oltre il 50% dei bambini con carcinoma adrenocorticale e nel 10% con osteosarcoma e rabdomiosarcoma.

45. Tumori familiari del colon - I Poliposi del Colon familiare (FAP) 1:8000 • il gene APC è situato nella regione 5p21.22 • i bambini delle famiglie FAP sono ad alto rischio di sviluppare un HB : 1 su 250 (RR 800). • Il n° casi spiegato (RA) è piccolo, ma la ricerca dei casi di ca del colon nei familiari dei bambini con HB è importante per la prevenzione  screening con rettosigmoidoscopia consigliato a partire dall’età di 8-10 anni.

46. Tumori familiari del colon - II Cancro del Colon Ereditario Non Poliposo (HNPCC) • Eccesso di tumori extra colon: utero, ovaio e GI con età di insorgenza più giovane. • Lo screening è consigliato dopo i 25 anni con cadenza biennale.

47. Sindrome di Turcot eccesso di gliomi ed ependimomi. la presenza di mutazioni del gene APC aumenta il rischio di sviluppare un medulloblastoma (RR 90) Sindrome di Bannayan-Ruvalcaba Sindrome di Cowden

48. Neurofibromatosi tipo 1 il gene NF1 è situato nella regione 17q11.2 la frequenza nella popolazione generale è di 1:2500 elevata % di mutazioni de novo eccesso di tumori benigni (neurofibromi), gliomi del chiasma (15% dei bambini con NF1), tumori maligni delle guaine nervose, sarcomi, LNLA (LNLA:LLA 20:9 vs 1:4), feocromocitomi. Facomatosi - I

49. Neurofibromatosi tipo 2 • il gene NF2 è situato sul cromosoma 22 • predispone a meningiomi e gliomi del nervo acustico Sclerosi tuberosa • 2/3 dei casi sono mutazioni de novo • geni coinvolti: TSC1 sul cromosoma 9q34 e TSC2 sul 16p13.3 • associata ad amartomi cardiaci che regrediscono dopo la nascita, astrocitomi a cellule giganti e rabdomiosarcomi Facomatosi - II

50. Malattia di von Hippel-Lindau (VHL) gene 3p25-26, mutazione germline 100 % associata a emangioblastomi cerebellari, angiomi retinici, carcinomi renali e pancreatici e feocromocitomi eco addominale, fundus e catecolamine urinarie con cadenza annuale. Sindrome di Gorlin-Goltz eccesso di medulloblastomi nevi, meningiomi ed ependimomi nei campi di RT Facomatosi - II