II Jornadas de Actualización sobre Insuficiencia Cardiaca
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II Jornadas de Actualización sobre Insuficiencia Cardiaca. Fisiología de la secreción de los péptidos natriuréticos. Dr. Ramón J. Nuviala Servicio de Bioquímica Clínica H.C.U. Lozano Blesa de Zaragoza. Mecanismos reguladores tradicionales Sistema renina-angiotensina-aldosterona Vasopresina

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Presentation Transcript


Ii jornadas de actualizaci n sobre insuficiencia cardiaca

II Jornadas de Actualización sobre Insuficiencia Cardiaca

Fisiología de la secreción de los péptidos natriuréticos

Dr. Ramón J. Nuviala

Servicio de Bioquímica Clínica

H.C.U. Lozano Blesa de Zaragoza


Homeostasis del sistema circulatorio

Mecanismos reguladores tradicionales

Sistema renina-angiotensina-aldosterona

Vasopresina

Sistema nervioso simpático

Actualmente

Péptidos natriuréticos

Enlace humoral entre corazón y riñón

Homeostasis del sistema circulatorio


El coraz n como gl ndula endocrina p ptidos natriur ticos

El corazón como glándula endocrina:Péptidos natriuréticos

Bold et al. (1981):

  • Homogeneizado de miocardio auricular de ratas

  • Rápida y potente respuesta natriurética

  • Péptido natriurético atrial o auricular (ANP)

    Sudah et al. (1988):

  • Experiencias y efectos similares con cerebro de porcino

  • Péptido natriurético cerebral (BNP)

  • Identificada más tarde como una hormona sintetizada y liberada casi en su totalidad por el ventrículo cardiaco


Ii jornadas de actualizaci n sobre insuficiencia cardiaca

R

I

D

S

C

G

F

L

C

C

C

—COOH

H2N

La familia de los péptidos natriuréticos

  • Se conocen actualmente 4 péptidos con estructura y funciones similares:

  • péptido natriuretico atrial o auricular (ANP)

  • péptido natriurético cerebral (BNP)

  • péptido natriurético C (CNP)

  • urodilatina, forma ligeramente ampliada del ANP

Estructurabioquímica:

  • polipéptidos con una estructura común en anillo de 17 aa(puente de disulfuro entre dos residuos de cisteína)

  • 11 de los 17 aa del anillo son homólogos

  • estructura anular resulta esencial para su unión al receptor y su actividad fisiológica

  • Función fisiológica común: diferentesefectos en tejidos relacionados con

  • la regulación del sodio y

  • la homeostasis de la presión sanguínea


P ptido natriuretico atrial o auricular anp o anf

1

10

Ser

H2N

Leu

Arg

Arg

Gly

Arg

Met

Gly

Ser

Asp

Phe

Ser

15

Arg

Cys

7

Ile

Cys

23

Asn

Gly

Ser

Gly

Phe

Ala

Leu

25

Arg

Gln

Gly

Ser

Tyr

HOOC

20

28

Péptido natriuretico atrial o auricular (ANP o ANF)

Estructura:polipéptido de 28 aa

Se sintetiza primariamente en aurículas, pero también en: cerebro, lóbulo anterior de glándula pituitaria, pulmón y riñón

Se almacena en los cardiomiocitos auriculares en forma de gránulos como prohormona o pro-ANP (formada por 126 aa)

El estimulo para su liberación es el aumento de tensión de la pared auricular

Tras su secreción a la circulación se escinde en un extremo aminoterminal o pro-ANP (98 aa) y el fragmento carboxiterminal o ANP (biológicamente activo)


P ptido natriuretico cerebral bnp

1

Ser

H2N

Pro

Lys

5

Met

Val

15

Gln

Arg

Lys

Gly

Met

Gly

Ser

Asp

Phe

Gly

Arg

10

Cys

Ile

Cys

26

Lys

Ser

Val

Gly

Leu

Ser

Leu

25

Arg

Ser

Gly

Ser

20

Arg

30

His

HOOC

32

Péptido natriuretico cerebral (BNP)

Estructura:polipéptido de 32 aa

Se sintetiza en cardiomiocitos ventriculares aunque también en cerebro y amnios

Se almacena escasamente, por lo que su sístesis y liberación son casi inmediatas al estímulo recibido

El estimulo para su liberación es la distensión o el aumento de presión sobre la pared ventricular

Se genera como un precursor de 134 aa (pre-proBNP) que se escinde en un péptido de 108 aa (pro-BNP) y un péptido señal de 26 aa

Al pasar a la circulación se escinde en un fragmento aminoterminal inactivo o pro-BNP (76 aa) y el fragmento carboxiterminal o BNP (biológicamente activo)


Ii jornadas de actualizaci n sobre insuficiencia cardiaca

Bioquímica del NT-proBNP

-26 aminoácido 108

pre-proBNP

cardiomiocito

1 108

-26 -1

proBNP

señal

1 76

77 108

NT-proBNP

sangre

BNP

La secreción de proBNP y BNP como respuesta a un aumento de tensión sobre la pared miocárdica es equimolar


Ii jornadas de actualizaci n sobre insuficiencia cardiaca

R

I

D

S

90

M

S

K

S

R

S

1

C

G

H2N—

F

H

L

P

C

100

L

C

G

10

S

P

C

G

G

S

K

A

70

S

S

V

G

80

L

Q

108

Y

V

R

T

L

M

76

R

R

K

—COOH

A

H

P

P

S

R

R

I

D

S

M

S

K

S

R

S

C

G

F

L

C

C

1

10

70

76

C

G

H

K

S

H2N—

V

G

P

L

G

S

P

G

S

A

S

Y

T

L

R

A

P

R

L

Q

V

R

M

R

K

—COOH

H

P

H2N—

S

Bioquímica del NT-proBNP

proBNP

Escisión

NT-proBNP

BNP

—COOH


P ptido natriuretico c cnp

1

10

Gly

H2N

Leu

Leu

Lys

Ser

Leu

5

Gly

Lys

Asp

Phe

Gly

Arg

Cys

6

Ile

Cys

HOOC

22

Gly

Gly

Ser

15

Leu

Met

Gly

Ser

20

Péptido natriuretico C (CNP)

Estructura:existen dos formas diferentes, una de 22 aa y otra de 53 aa. Difiere del ANP y BNP en que no tiene la cadena polipeptídica del extremo carboxiterminal

Se sintetiza predominantemente en las células del endotelio vascular (también en cerebro, riñón, corazón y pulmón)

El estimulo para su liberación es la distensión mecánica que ejerce la sangre sobre el endotelio vascular

Aunque no se conoce con total exactitud su función, parece tener efectos vasodilatadores y antiproliferativos sobre el músculo liso preferentemente a nivel local


Urodilatina

Urodilatina

Estructura:se trata de una forma ligeramente ampliada del ANP con un total de 32 aa (ANP + 4 aa)

Se sintetiza en las células renales y se excreta con la orina

El estimulo para su liberación se desconoce (?)

Sufunción principal parece ser la regulación de la reabsorción de agua y sodio a nivel de los túbulos colectores (?)


Ii jornadas de actualizaci n sobre insuficiencia cardiaca

ANP

NPR-A

GMPc

+

BNP

Efectos biológicos

NPR-B

NPR-C

CNP

Endocitosis

Degradación en lisosomas

ANP, BNP y CNP


Degradaci n de peptidos natriureticos otras alternativas

DEGRADACIÓN DE PEPTIDOS NATRIURETICOS(otras alternativas)

Mediante endopeptidasas neutras (metaloproteínas de Zn),

localizadas en elevada concentración en

  • túbulo contorneado proximal

  • endotelio vascular

  • músculo liso

  • miocitos cardiacos


Ii jornadas de actualizaci n sobre insuficiencia cardiaca

Tres rutas de degradación en los lisosomas


Eliminacion de los fragmentos n terminales de los peptidos natriureticos

ELIMINACION DE LOS FRAGMENTOS N-terminales DE LOS PEPTIDOS NATRIURETICOS

  • Se filtran por vía renal (tamaño molecular pequeño)

  • La correlación negativa observada entre los niveles de NT-proBNP y el aclaramiento de creatinina confirma esta vía de eliminación

  • La cuantificación tanto del NT-proBNP como del NT-proANP en orina podría ayudar en el diagnóstico de la Insuficiencia Cardiaca (?)


Efectos biol gicos de los pn sobre el sistema cardiovascular

Efectos biológicos de los PN sobre el sistema cardiovascular

  • Disminución de la resistencia vascular periférica

  • Aumento de la permeabilidad vascular

  • Inhibición de la endotelina I

  • Efectos antiproliferativos sobre el músculo liso

  • Efecto final : VASODILATACION


Efectos biol gicos de los pn sobre el ri n

Efectos biológicos de los PN sobre el riñón

  • Inhibición de la secreción de renina-angiotensina

  • Dilatación de las células mesangiales

  • Dilatación de la arteriola renal aferente

  • Constricción de la arteriola renal aferente

  • Efecto final: AUMENTA EL FILTRADO GLOMERULAR


Efectos biol gicos de los pn sobre la corteza suprarrenal

Efectos biológicos de los PN sobre la corteza suprarrenal

  • Inhibición de la sístesis de Aldosterona

    • Aumenta la eliminación de Na (natriuresis)

    • Aumento de la diuresis

    • Efecto final: DISMINUYE LA SOBRECARGA CIRCULATORIA


Efectos biol gicos de los pn sobre el sistema nervioso

Efectos biológicos de los PN sobre el Sistema Nervioso

  • Disminuye la secreción de corticotropina y vasopresina

  • Reduce la avidez por la sal y la ingesta de agua

Sistema Nervioso Central

Sistema Nervioso Autónomo

  • Disminución del tono simpático


Ii jornadas de actualizaci n sobre insuficiencia cardiaca

Funciones de los péptidos natriuréticos

Aumento del volumen sanguíneo

Osmolalidad plasmática 

Eliminación de agua

Eliminación de sodio

+

-

Dilatación

miocárdica

-

+

Filtración glomerular

Vasopresina

ANP / BNP

+

Resistencia vascularperiférica

-

-

+

+

+

Renina

Angiotensina II

Aldosterona

-

Pérdida de sodio


Por qu el p ptido natriur tico bnp y no el anp

¿Por qué el péptido natriurético BNP y no el ANP?


Ii jornadas de actualizaci n sobre insuficiencia cardiaca

ANP

NT-proANP

BNP

NT-proBNP

hipertrofia

Liberación cardíaca de los péptidos natriuréticos

Corazón normal

Insuficiencia cardíaca

ANP

NT-proANP

BNP

NT-proBNP

El corazón normal segrega (NT-pro)ANP y, en menor medida, también (NT-pro)BNP.

Esta es la razón por la que se detecta (NT-pro)BNP en la sangre de sujetos sanos.

En la insuficiencia cardíaca se liberan (NT-pro)ANP y en mucha mayor cantidad (NT-pro)BNP, lo que provoca un mayor gradiente de concentración entre el corazón normal y el afectado. Por ello, (NT-pro)BNP posee una mejor sensibilidad clínica que (NT-pro)ANP.


El nt probnp frente al bnp

El NT-proBNP frente al BNP


Ii jornadas de actualizaci n sobre insuficiencia cardiaca

Rule-out Cut-off

Atención Primaria

“EN SITUACIONES NO AGUDAS”

Hombres= 100 pg/ml

Mujeres= 150 pg/ml

Puerta Urgencias

“EN SITUACIONES AGUDAS”

300 pg/mL - no ICC

975 pg/mL - ICC franca ?

Diagnóstico de la Insuficiencia Cardiaca: Cut-off’s del proBNP en función del colectivo de pacientes en el que se utilice

125 pg/mL

300 pg/mL

Executive summary of the guidelines on the diagnosis and treatment of acute heart failure .The Task Force on Acute Heart Failure of the European Society of Cardiology .European Heart Journal Feb 2005


Ii jornadas de actualizaci n sobre insuficiencia cardiaca

Estudio ICON. Am Coll Cardiol 2005


Ii jornadas de actualizaci n sobre insuficiencia cardiaca

Intraindividual (CV):

BNP43,6-58,6%

NT-proBNP 33,3%

Interindividual (CV):

BNP27,9-44,2%

NT-proBNP 36,5%

En mediciones seriadas se habla de cambios significativos ante aumentos de:

BNP 123-169% respecto al valor basal

NT-proBNP 92% respecto al valor basal

Wu et al. (2003): Am J Cardiol 92:628-31

Variabilidad biológica de los PN en ausencia de patología cardiaca


Factores que afectan a las concentraciones de p ptidos natriur ticos

Factores que afectan a las concentraciones de péptidos natriuréticos

Se ha comprobado aumento de su concentración con:

  • Ejercicio intenso

  • Ingesta elevada de sal de forma continuada

  • Inmersión en agua

  • Edad: de 3 a 5 veces más altas en >75 años

  • Mujeres: ligeramente superiores (¿cambios en la estructura y función diastólica?)


Ii jornadas de actualizaci n sobre insuficiencia cardiaca

ANP

NPR-A

GMPc

+

BNP

Efectos biológicos

NPR-B

NPR-C

CNP

Endocitosis

Degradación en lisosomas

ANP, BNP y CNP


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