KLINISCH ONDERZOEK

1. III KLINISCH ONDERZOEK Korte Inhoud • Wat is een klinisch onderzoeksprogramma? • De verschillende fasen in klinisch onderzoek • Wat is een klinische studie? • De gouden standaard: de gerandomiseerde gecontroleerde studie • De betekenis van: placebo, randomisatie, blindering • De verwerking van de studiegegevens • De interpretatie van klinische studieresultaten • Gezondheidseconomische studies

2. 1 geregistreerdgeneesmiddel III Stap 6 LANCERING stap 1 ONTDEKKINGNIEUWE MOLECULE stap 2 PREKLINISCH ONDERZOEK stap 4 FDA/EMEA REVIEW stap 3 KLINISCH ONDERZOEK Stap 5 PRIJS EN TERUGBETALING 10.000moleculen 250moleculen fase 1 fase 2 fase 3 REGISTRATIEPROCEDURE 20-100gezonde vrijwilligers 100-500patiënten 1000-5000patiënten 2,9 jaar 1,5 jaar 5,7 jaar 1,3 jaar 7 à 9 jaar 1,5 jaar Vanregistratie tot lancering/terugbetaling Van lancering tot patentverlies Van de ontdekking van een nieuwe stof tot registratie Gemiddelde tijdsduur van elke fase: bron CMR International Factbook 2004 (Centre for Medicines Research International)

3. III I. WAT IS EEN KLINISCH ONDERZOEKSPROGRAMMA? • Geheel van studies waarbij de doeltreffendheid en veiligheid van een geneesmiddel bij de mens wordt onderzocht • Studies spelen zich af in verschillende fasen: • Fase 1 studies • Fase 2 studies • Fase 3 studies • (Fase 4 studies: na het op de markt brengen van een geneesmiddel)

4. III I. WAT IS EEN KLINISCH ONDERZOEKSPROGRAMMA? • Geheel van studies, opgesteld in overleg en samenwerking met medische specialisten en overheden (EMA/FDA), waarbij onder meer volgende zaken worden vastgelegd: • De objectieven: wat men juist gaat onderzoeken • Tijdsduur: hoelang studies moeten duren om relevant te zijn • Het vergelijkingsmateriaal: vergelijking met placebo of een ander geneesmiddel • Wat men als een afdoend resultaat beschouwt, welke “meetmethodes” gaat men hiervoor gebruiken • Veiligheidsaspecten: bijvoorbeeld extra aandacht voor cardiologische veiligheid • Welke groepen patiënten moeten onderzocht worden (bv. rokers, 65+, vrouwen…) • Welke interactiestudies moeten worden uitgevoerd

5. IV II. DE VERSCHILLENDE FASEN IN KLINISCH ONDERZOEK Fase 1 Fase 2 Fase 3 Fase 4

6. III II. DE VERSCHILLENDE FASEN VAN KLINISCH ONDERZOEK FASE 1: STUDIES MET GEZONDE VRIJWILLIGERS • Deelnemers per studie: 20 - 100 gezonde vrijwilligers (M/V) • Doel: Vooral veiligheid • Bepalen van veiligheidsprofiel • Bepalen veilige dosering, veiligheidsmarges • Farmacokinetiek en –dynamiek • Doorgaans geen onderzoek naar doeltreffendheid • Locatie Veelal in ziekenhuis in speciale eenheid (met strikt geregelde setting) • Tijdsduur: ongeveer 18 maanden • Budget: 5% van de totale ontwikkelingskost = ongeveer 46 miljoen US dollar of 37 miljoen euro Ref. Dr. P Corr, Science &nd Technology Pfizer, Zurich

7. III Multifactorieel  Veiligheid Efficiëntie Toxicologisch Toedieningsvorm Farmacokinetiek  Commercieel II. DE VERSCHILLENDE FASEN VAN KLINISCH ONDERZOEK FASE 1: STUDIES MET GEZONDE VRIJWILLIGERS Nieuwe stof heeft ± 60% kans om deze fase te overleven Bron: CMR International, Centre for Medicines Research International, 2005 IIR Prod Meet CEL

8. III II. DE VERSCHILLENDE FASEN VAN KLINISCH ONDERZOEK FASE 2: STUDIES MET KLEINE GROEPEN PATIËNTEN • Deelnemers: 100 - 500 patiënten (M/V) • Profiel bepaald in het ontwikkelingsprogramma • Studies worden voorgesteld aan de patiënt door de behandelende arts • Locatie: doorgaans in eenziekenhuis • Strikt gereglementeerde setting, onder medisch toezicht • Doel: • Onderzoek naar werkzaamheid en verder onderzoek veiligheid (toxicologie, bijwerkingen) • Opstellen van een eerste doseerschema • Verder onderzoek van de farmacokinetiek en – dynamiek Ref. Dr. P Corr, Science &nd Technology Pfizer, Zurich

9. III II. DE VERSCHILLENDE FASEN VAN KLINISCH ONDERZOEK FASE 2: STUDIES MET KLEINE GROEPEN PATIËNTEN • Tijdsduur: ongeveer 18 maanden • Budget: 10 % van de totale ontwikkelingskost= 85 miljoen US dollar ofongeveer 80 miljoen euro • Evaluatie “proof of concept” Doet de stof wat we dachten dat ze zou doen ? (bijvoorbeeld de bloeddruk verlagen)Klopt het theoretisch model ook met de werkelijkheid?

10. Multifactorieel  Veiligheid Commercieel Efficiëntie  Farmacokinetiek Toxicologisch III II. DE VERSCHILLENDE FASEN VAN KLINISCH ONDERZOEK FASE 2: STUDIES MET KLEINE GROEPEN PATIËNTEN Nieuwe stof heeft +/- 50% kans om deze fase te overleven Bron: CMR International, Centre for Medicines Research International, 2005 IIR Prod Meet CEL

11. III II. DE VERSCHILLENDE FASEN VAN KLINISCH ONDERZOEK FASE 3: ONDERZOEK BIJ GROTERE GROEPEN PATIËNTEN (“REAL-LIFE”- POPULATIE) • Deelnemers 500-10.000 patiënten • Locatie In ziekenhuizen en ambulante praktijk • Tijdsduur • 2,5 tot 4 jaar (soms tot 7 jaar) • Budget 11% van de totale ontwikkelingskost 102 miljoen US dollar of 84 miljoen euro • Doel • Verder bevestigen van • Doeltreffendheid • Veiligheid • Studie van bijwerkingen • Statistische gegevens verzamelen als bevestiging van fase 2-resultaten • Gegevens voor registratiedossiers Ref. Dr. P Corr, Science &nd Technology Pfizer, Zurich

12. III Multifactorieel Veiligheid Efficiëntie Commerciële aspecten II. DE VERSCHILLENDE FASEN VAN KLINISCH ONDERZOEK FASE 3: ONDERZOEK BIJ GROTERE GROEPEN PATIËNTEN Een nieuwe stof heeft 50 tot 90% kans om deze fase te overleven Bron: CMR International, Centre for Medicines Research International, 2005 IIR Prod Meet CEL EFPIA, key messages. www.efpia.org

13. III III. WAT IS EEN KLINISCHE STUDIE ?Enkele definities: • Definitie Klinisch Onderzoek: Op een ethisch aanvaardbare manier wordt bij de mens, door middel van onderzoek, kennis verworven over een bepaalde ziekte en/of behandeling, een nieuwe diagnosetechniek, medische hulpmiddelen. Ook kan het hier gaan om zuiver epidemiologisch onderzoek. • Definitie Klinische Studie: dit is een vorm van wetenschappelijk onderzoek bij de mens waarbij doeltreffendheid, veiligheid en andere aspecten van één of meerdere behandelingen onderzocht worden. Een studie is een onderdeel van een klinisch onderzoeksprogramma.

14. III III. WAT IS EEN KLINISCHE STUDIE ? Goed om weten: • Elke studie vindt plaats onder strikt medisch toezicht (in een gespecialiseerde omgeving, ziekenhuis, huisartsenpraktijk, ...) • Vooraleer een studie kan starten moet ze eerst worden goedgekeurd door een ethisch comité (zie verder bij module over veiligheid) • Bij elke studie worden internationale richtlijnen gevolgd die de veiligheid van de deelnemer garanderen • Iedereen die deelneemt aan een studie doet dit op vrijwillige basis en kan op elk ogenblik zijn deelname stopzetten, zonder opgave van reden • Er zijn verschillende soorten van studies met een verschillende studieopzet mogelijk. • Gemiddeld worden er 30-80 studies gedaan voor de registratie

15. III III. WAT IS JUIST EEN KLINISCHE STUDIE ? Basiselementen: • Elke studie verloopt volgens een vooraf bepaald schema, volgens een zogenaamd protocol • Elke studie heeft zijn eigen protocol • Alle gegevens worden minutieus genoteerd in een CRF (Case Report Form): een voorgedrukt invulboek waarin alle gegevens van een patiënt op anonieme wijze worden bijgehouden. • Elke patiënt in een studie heeft een eigen CRF • Alle medische gegevens gecollecteerd bij bloedafnamen, RX-foto’s, klinisch onderzoek … worden erin genoteerd • Elke medicatie-inname wordt exact genoteerd • Alle bijwerkingen worden genoteerd • Alle resultaten worden objectief genoteerd (bijvoorbeeld verbetering van pijn op een pijnschaal)

16. III III. WAT IS JUIST EEN KLINISCHE STUDIE ? DE GOUDEN STANDAARD:GERANDOMISEERDE GECONTROLEERDE STUDIE(RCT = RANDOMISED CONTROLED TRIAL) • Deelnemers worden geselecteerd op basis van protocol: in - en exclusiecriteria • Deelnemers krijgen informatie en geven toestemming (Informed Consent) • Goedkeuring van de studie door een Ethisch Comité • Gerandomiseerd en dubbelblind: zie verder • Prospectief • Twee groepen: meest eenvoudige voorbeeld groep A krijgt actief geneesmiddel, groep B krijgt placebo of referentie-medicatie • Statistisch meest krachtige studie = de Rolls Royce van de klinische studies

17. III III. WAT IS JUIST EEN KLINISCHE STUDIE ? De betekenis van « PLACEBO » • “de placebo”: middel (capsule/tablet) dat eruitziet als een geneesmiddel maar waarin geen actieve stof aanwezig is. • placebo-effect: Een effect (resultaat) dat bekomen wordt bij een behandeling die eigenlijk geen effect zou mogen hebben maar die toch resulteert in een bepaald effect en/of een positief resultaat. • de placebogroep: de groep van patiënten die in een studie “ de placebo” toegediend krijgt.

18. III III. WAT IS JUIST EEN KLINISCHE STUDIE ? De betekenis van « PLACEBO » • Placebocontrole in een studie: een inactieve stof die wordt toegediend aan een controlegroep patiënten. De resultaten in de “placebo” groep worden vergeleken met de resultaten van de “actieve” groep. Groep patiënten die placebo krijgt Groep patiënten die actief middel krijgt

19. III III. WAT IS JUIST EEN KLINISCHE STUDIE ?De betekenis van « BLINDERING » dubbelblind enkelblind open

20. III III. WAT IS JUIST EEN KLINISCHE STUDIE ? De betekenis van “RANDOMISATIE” behandelde groep controlegroep

21. III IV. DE VERWERKING VAN DE STUDIERESULTATENNoteren van de verzamelde gegevens in CRF’s

22. III IV. DE VERWERKING VAN DE STUDIERESULTATEN • Geheel van studiegegevens komt in gegevenbanken (data-bases): • Volledig geanonimiseerd • Volgens principe van “double entry” • Gevolgd door een statistische analyse • Presentatie eerste resultaten op internationale congressen • Publicaties & bekend maken van de resultaten via internet (www.clinicaltrials.gov & www.clinicalstudyresults.org) • Meta-analyses

23. III V. DE INTERPRETATIE VAN KLINISCHE STUDIERESULTATEN • Resultaten van één studie nooit alleenstaand bekijken, ze zijn een deel van een groter geheel • Een resultaat kan nooit als dusdanig worden geïnterpreteerd • moet steeds worden vergeleken • moet steeds in een brede context geplaatst worden • Vergelijking met andere studies (gehele studiepakket)

24. III V. DE INTERPRETATIE VAN KLINISCHE STUDIERESULTATEN: SLEUTELELEMENTEN • De titel > object, doel van de studie • De auteurs > waarde, ernst van de studie • De introductie > laat toe studie in bredere context te plaatsen • Methodologie > hoe en op welke manier werden resultaten bekomen en gemeten, vergelijkbaarheid van de gegevens • Studieschema& evaluatiecriteria > vooraf bepaald • Gebruikte statistische methode > ook vooraf vastgelegd • De resultaten > geen statistisch verschil of wel een statistisch verschil (significant of niet: P-waarde) • De discussie > resultaten in een perspectief geplaatst • De conclusies > resultaten in de volledig context besproken en geïnterpreteerd • Referenties, datum van publicatie

25. III V. DE INTERPRETATIE VAN KLINISCHE STUDIERESULTATEN: STATISTISCHE BEGRIPPEN Hamvraag: Hoe bepalen we dat een verschil tussen twee groepen te wijten is aan een bepaalde behandeling en niet aan het toeval? • α- risico: risico dat men heeft om een verschil aan de therapie toe te schrijven terwijl het eigenlijk toeval is. Mag niet worden overschreden (vooraf vastgelegd) • P- waarde: duidt aan dat het om een “significant” verschil gaat, dit wil zeggen een verschil tussen twee groepen dat niet enkel door toeval te verklaren is.(p<0,05 = significant verschil). • P = 0,05: 1 kans op 20 dat het verschil nog aan toeval te wijten is • P = 0,01: 1 kans op 100 dat het verschil aan toeval te wijten is

26. III VI. GEZONDHEIDSECONOMISCHE STUDIES of: Wat is gezondheid waard ? Financiën hebben grenzen, noden niet. Wat is een gezondheidseconomische studie? • Een vergelijking tussen verschillende behandelingsopties (bvb behandelen met geneesmiddel A, of met B, of niets doen of opereren) waarbij men naar het eindresultaat kijkt niet enkel op vlak van gezondheid maar ook op vlak van kosten • Vraagstelling: welke keuze levert de meeste “winst” qua gezondheid op per eenheid geïnvesteerd kapitaal? • Rekening houdend met de reële kosten die een ziekte met zich meebrengt: hospitalisatie / huisartsbezoek / ziekteverlof / …

27. III VI. GEZONDHEIDSECONOMISCHE STUDIES Reële kostprijs op de markt: B duurder dan A • Kosten bijkomende therapie • Arts • Hospitaal • Chirurgie • Andere medicatie • Testen • … Netto resultaat: A duurder dan B Een voorbeeld: vergelijking van nieuw geneesmiddel B met de reeds bestaande therapie A B A B A B A