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IMMUNORECEPTEURS ORIGINE DIFFERENCIATION REPERTOIRE DES LYMPHOCYTES B et T

IMMUNORECEPTEURS ORIGINE DIFFERENCIATION REPERTOIRE DES LYMPHOCYTES B et T. Professeur Lionel PRIN Immunologie Lille2 Université de Lille – Nord de France. MED-2. INTRODUCTION ORIGINE DE LA DIVERSITE DES RECEPTEURS. Immunité naturelle. Immunité adaptative. Innée. Apprise.

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IMMUNORECEPTEURS ORIGINE DIFFERENCIATION REPERTOIRE DES LYMPHOCYTES B et T

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  1. IMMUNORECEPTEURS ORIGINE DIFFERENCIATION REPERTOIRE DES LYMPHOCYTES B et T Professeur Lionel PRIN Immunologie Lille2 Université de Lille – Nord de France MED-2

  2. INTRODUCTIONORIGINE DE LA DIVERSITE DES RECEPTEURS

  3. Immunité naturelle Immunité adaptative Innée Apprise Cellule 1 Lymphocyte 1 Cellule 2 Lymphocyte 2 Récepteurs invariants Récepteurs variables Large spectre d’éléments reconnus Reconnaissance = épitope Récepteurs clonotypiques IMMUNITE

  4. partie : variable constante AntigènesRécepteurs de l’immunité adaptative diversitédiversitédesdomaines chimiquevariables épitope ……… paratope

  5. Reconnaissance  Activation  Expansion Différenciation   Apoptose Mémoire Signal 1 lymphocyte (clone) = 1 type de récepteur "récepteur clonotypique" domaines Variables domaines Constants Protéines associées

  6. IMMUNITE ADAPTATIVE Cellule immunocompétente • Antigène (Epitopes) • spécificité • immunogénicité LYMPHOCYTE Récepteur à domaine variable PARATOPE Complémentarité Image « clé-serrure » EPITOPE Conformationnel Linéaire RECEPTEURS Lymphocytes B = Immunoglobuline : Immunité humorale Lymphocytes T = 2 chaînes : Immunité cellulaire

  7. IMMUNITE ADAPTATIVE RECONNAISSANCE D’ANTIGENE NATIF EPITOPE CONFORMATIONNEL OU EPITOPE LINEAIRE B RECONNAISSANCE D’ANTIGENE FRAGMENTE APPRETEMENT T CPA FRAGMENT D’AG ENCHASSE DANS UNE MOLECULE HLA

  8. RECEPTEURS DES LYMPHOCYTES T : TCR RECEPTEURS DES LYMPHOCYTES B : BCR

  9. Épitope B LcB Paratope VH 3 x CDR LcT Répertoire immunologique = Ensemble des récepteurs pour l'Ag

  10. Chromosome BCR : H : VH - CH1 - CH2 - CH3  CH4 14 Lambda (l) : V + C22 Kappa () : V + C2 TCR : a: (Va -Ca) 14 b: (Vb -Cb) 7 g: (Vg -Cg) 7 d: (Vd -Cd) 14 < 5% Répertoire immunologique = Ensemble des récepteurs pour l'Ag BCR: Chaîne lourde = H (heavy) / Domaines constants (CH) - Domaines variables (VH) Chaîne légère = L (light) / Domaines constants (CL) - Domaines variables (VL) TCR : Chaîne bêta (b) : Vb / Cb Chaîne alpha (a) : Va / Ca  95%

  11. VH VH VL VL Constant LcB Récepteurs pour l'antigène Fab Vb Va Fc LcT • Gènes codant pour les domaines Variables (V) • V : Gènes de Variabilité : VH, VL, Va, Vb • D : Gènes de Diversité : VH, Vb, Vd • J : Gènes de Jonction entre les domaines V et C

  12. ADN de la lignée germinale X Y // Coupure Assemblage Action de recombinases RAG-1 / RAG-2 Reconnaissance de signaux de recombinaison ("heptamère-nonamère") // 12 23 X Y // Circularisation 9 9 7 7 9 9 Signaux d'appariements ADN réarrangé 7 7 Gène fonctionnel X Y  X Y Transcription Maturation (épissage) Traduction Coupure et perte de matériel génétique Réarrangements somatiques intra chromosomiques

  13. VH1 VH3 VHn DH DH JH JH JH JH Cm Cg3 Ca1 Cg4 Ca2 // // // Cd Cg1 Cg2 Ce VH2 DH VH4 [2] Recombinaison D-J VH1 VH3 VHn DH DH JH C... // // // VH4 VH2 [3] Recombinaison V-D-J Cm Cd... V D J Cm Cd Recombinaison somatique [1] ADN de la lignée germinale > 50 VH Recombinases RAG-1 et RAG2 IgM IgD [4] Transcription et maturation (epissage de l’ARN) [5] Traduction (protéine)

  14. D J Recombinaisons somatiques des jonctions imprécises Addition ou pertes de nucléotides Rôle de la Terminal-Deoxynucleotidyl Transférase (TDT) +++ Différentes jonctions possibles  différentes séquences d'AA = Diversité (peptide N : non codé par l'ADN génomique) Diversité N (CDR3) Anomalie de recombinaison  Abortif Défauts de recombinaison déficit immunitaire (SCID)

  15. Génération de la diversité Diversité "combinatoire" Choix au hasard des recombinaisons V-D-J ou V-J Diversité "jonctionnelle" Au points de jonction V-D-J ou V-J : addition (peptide N) ou pertes de nucléotides Diversité "d'association" Réarrangements indépendants BCR : de VH et de VL TCR : de Va et Vb Appariements au hasard de VH et VL (paratope du BCR) Appariements au hasard de Va et Vb (paratope du TCR) Mutations somatiques: uniquement pour le BCR +++ Dans les centres germinatifs (coopération T-B) Multiplicité des clones : richesse du répertoire

  16. Richesse du répertoire Illustration Domaine variable de la chaîne lourde des Ig 300 VH / 10 DH / 4 JH Diversité combinatoire 300 x 10 x 4 = 12 000 réarrangements possibles + Variations jonctionnelles (x facteur 100) 12 000 x 100 = 1 200 000 agencements Diversité d'association 1 200 000 chaînes H peuvent se combiner avec l'une des quelconques > 10 000 chaînes L (légères) 12 x 109 spécificités anticorps(configuration germinale) + Les mutations somatiques BCR : 109 à 1011 Spécificités distinctes TCR : 109 à 1011 Spécificités distinctes

  17. LES LYMPHOCYTES B

  18. Ag natif Ig de surface CD79 Récepteurs clonotypiques des lymphocytes B (BCR) Ig de surface Lymphocyte B CD79 BCR : Immunoglobuline de membrane Monomère : Structure H2L2 Récepteur bivalent BCR : reconnaît un épitope sur un Ag intact Partie variable du BCR : Mutations Protéine associée = CD79 (Iga et Igb)

  19. Cellule souche lymphoïde Pro B Pré B B immature B naïf HLA DR CD19 TdT N Pro B CD19 m IgM HLA DR CD20 Pré B CD19 HLA DR IgM B immature CD20 HLA DR CD19 CD22 IgD B naïf Lymphopoïèse B Absence de lymphocyte B Ä Bruton Moelle IL7 Pre-BCR Puis BCR TOLERANCE Délétion +Anergie IgM et IgD : Domaines variables identiques BCR-editing

  20. Isotypie Tous les individus au sein du même espèce IgG : Cg1 Cg2 Cg3 Cg4 IgM : Cm IgA : Ca1 Ca2 IgE : Ce IgD : Cd IgM IgG IgE IgA IgD IMMUNOGLOBULINES

  21. Allotypie Certains individus au sein d'une espèce Exemples : Km sur C kappa Gm sur Cg1 IMMUNOGLOBULINES

  22. Idiotypie Singularité liée à l'assemblage d'un domaine VH et d'un domaine VL Idiotope a Idiotope b IMMUNOGLOBULINES

  23. Elimination des cellules B autoréactives Répertoire amputé non restreint Epitopesconformationnels(ou linéaires) Répertoire B Délétion

  24. OLP : B naïfs (md) non muté vie brève B mature (m) OLS : B éduqué Mutations somatiques Commutations isotypiques g,a ou e DEVELOPPEMENT DES LYMPHOCYTES B TOLERANCE VIS-À-VIS DES B AUTO-REACTIFS APOPTOSE + ANERGIE + BCR Editing Lymphocyte B CD19+ 15 - 20% (sang)

  25. LES LYMPHOCYTES T

  26. LT CDR3 CDR2 TCR CDR1 HLA cellule présentatrice d'Ag Peptide

  27. TCR a b CD3 TCR CD3 Lymphocyte T LT CD3 TCR Epitope HLA Ag Apprêt cellule présentatrice d'Ag Récepteurs clonotypiques des lymphocytes T (TCR) TCR : dimère ab / Monovalent Reconnaît un fragment d'Agenchâssé dans une molécule HLA Pas de mutation Protéine associée = CD3 () ( ou ) Récepteur disponible + peptide présentable = Réponse

  28. Moelle (hématopoïétique) Cellule souche lymphoïde 1 2 Pro T 3 Pré T Thymus Lymphopoïèse T Thymus absent Ä Di George IL7 Pre-TCR Puis TCR

  29. Cortex profond CD4 DP et CD8 CD3 TCR Cellules = ++ Médullaire CD4 SP ou 3 CD8 Cellules = + CD3 TCR Lymphopoïèse T Etape Thymique Sélection positive + Sélection négative Cortex superficiel CD7 CD1 CD3i CD2 1 Cellules = ++++

  30. CD4 CD8 DP DP CD4 CD8 CD3 CD3 TCR ab TCR ab HLAI HLAII Cellules épithéliales corticales du thymus CD4 SP CD8 SP CD3 TCR ab CD3 TCR ab Sélection positive

  31. TCR-pep-HLA (Soi) Affinité +++ SP Apoptose >95% CD3 TCR ab Délétion clonale des cellules autoréactives } - CD45RA - Vie longue (> 3ans) - Circulant - Production restreinte de cytokines (IL-2) <5% lymphocytes naïfs Sélection négative Délétion clonale + Anergie TCR ab SP HLA CD3 N

  32. Répertoire T Délétion Délétion clonale des cellules autoréactives dirigées contre le soi TCR-pep-HLA forte affinité Anergie Répertoire Amputé Restreint au HLA Epitopes (fragments) linéaires TCR = Absence de mutation somatique T CD3+ : 60 à 65% des lymphocytes (sang) : CD4+» 40 - 45% : CD8+» 20 - 25% Rapport CD4/CD8 » 2

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