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GENÉTICA DO CÂNCER

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GENÉTICA DO CÂNCER. ONCOGENES E GENES SUPRESSORES DE TUMOR. INTRODUÇÃO. A regulação do número de células somáticas é um processo sofisticado, sendo sujeito a defeitos nesse processo.

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gen tica do c ncer

GENÉTICA DO CÂNCER

ONCOGENES E GENES SUPRESSORES DE TUMOR

introdu o
INTRODUÇÃO
  • A regulação do número de células somáticas é um processo sofisticado, sendo sujeito a defeitos nesse processo.
  • O acúmulo de mutações em uma linhagem somática que inibem a morte celular e aceleram a proliferação desordenadamente é o fator causador do câncer.
introdu o1
INTRODUÇÃO
  • A proliferação celular é controlada pelo ciclo mitótico celular; e morte celular é controlada pela apoptose.
  • Sinais extracelulares, aliados a receptores protéicos, estão ligados a essas duas maquinarias, regulando essas vias.
ciclinas e cdks
CICLINAS E CDKs
  • Os complexos CDK-ciclina são os responsáveis pela transição de uma fase para a outra do ciclo celular.
  • As CDKs são cinases que fosforilam proteínas envolvidas no ciclo celular.
  • As ciclinas prendem a proteína-alvo para que a CDK possa fosforilá-la.
slide6

TRANSIÇÃO DO CICLO CELULAR

CDK

CDK

CICLINA

CICLINA

PROTEÍNA

ALVO

P

PROTÉINA

ALVO

TRANSIÇÃO DO

CICLO CELULAR

a o das cdk ciclina
AÇÃO DAS CDK-CICLINA
  • Exemplo: CDK-Ciclina de G1
    • Enzimas que produzem desoxirribonucleotídeos
    • Proteínas com papel na duplicação do cromossomo
    • Subunidades do próximo complexo CDK-Ciclina
slide8
COMO A FOSFORILAÇÃO DE PROTEÍNAS PELO COMPLEXO CDK-CICLINA CONTROLA O CICLO CELULAR?
alvos de cdk
ALVOS DE CDK
  • A fosforilação inicia uma cadeia de eventos que ativa fatores de transcrição de genes cujos produtos são necessários para a seqüência do ciclo celular.
alvos de cdk1
ALVOS DE CDK

CDK2-Ciclina A

desativa o de cdk ciclina
Desativação de CDK-Ciclina
  • Os mRNA de ciclina e a própria proteína são altamente instáveis, sendo facilmente degradados.
  • As proteínas fosforiladas são desfosforiladas por enzimas presentes na célula.
checkpoints
Checkpoints
  • Só permite que a célula prossiga para o próximo estágio do ciclo celular quando a fase anterior estiver concluída com sucesso.
  • Quando algo errado é verificado, ativam proteínas que inibem a atividade das CDK-ciclinas.
slide13
p53
  • A p53 reconhece o mau pareamento no DNA e ativa a p21.
  • A p21 se liga a CDK-ciclina e impede sua atividade de cinase.
  • Para reativá-la, sinais independentes fosforilam o complexo.
slide14
APOPTOSE:

POR QUE É IMPORTANTE TERMOS MECANISMOS DE AUTODESTRUIÇÃO?

apoptose
APOPTOSE
  • A perda de uma célula somática é desprezível, uma vez que os tecidos possuem células-tronco para reserva.
  • Quando anomalias celulares são detectadas, a maquinaria de apoptose ativa a destruição da célula.
eventos da apoptose
EVENTOS DA APOPTOSE
  • Membranas de organelas se rompem
  • DNA cromossômico é fragmentado
  • Célula torna-se esférica
  • A célula se rompe: corpos apoptóticos
  • Remoção por células fagocíticas
caspases
CASPASES
  • Proteases específicas de aspartato contendo cisteína
  • Corta proteínas alvo, que iniciam a apoptose
  • Caspases: Iniciadoras e Executoras
via de apoptose
VIA DE APOPTOSE

ATIVAÇÃO DA

CASPASE

INICIADORA

CASCATA DE CLIVAGEM DAS

CASPASES EXECUTORAS

EVENTOS DA

APOPTOSE

ativa o da caspase iniciadora
ATIVAÇÃO DA CASPASE INICIADORA

LIGAÇÃO DO

CITOCROMO C

COM A PROTEÍNA

APAF

VAZAMENTO DO

MATERIAL

MITOCONDRIAL

DANO CELULAR

BCL-2 E BCL-X

ATIVAÇÃO DA CASPASE

INICIADORA PELA

LIGAÇÃO DO COMPLEXO

ATIVAÇÃO DA

CASCATA

DE CASPASES

a o das caspases
AÇÃO DAS CASPASES
  • Além de ativar caspases seguintes;
    • Inativa a proteína seqüestradora da DNA endonuclease
    • Ativa a proteína de clivagem da actina
  • Da mesma forma, as caspases são responsáveis pela degradação das organelas e fragmentação da célula
slide23

Sinais endócrinos: possuem longo alcance; maioria possui uma molécula pequena, são chamados hormônios; são liberados no sistema circulatório.

Sinais parácrinos: atuam apenas localmente; maioria são proteínas; são os sinais que iniciam a proliferação e a morte celular.

slide24

Modos de sinalização intercelular. (a) Sinais endócrinos entram no sistema circulatório e podem ser recebidos por células alvo distantes. (b) Os sinais parácrinos atuam localmente e são recebidos pelas células próximas.

slide26

Receptores transmembranares:

Possuem uma parte fora da célula (domínio extracelular) , uma parte média (domínio transmembranar) e uma parte dentro da célula (domínio citoplasmático).

slide27

Exemplos de receptores transmembranares. (a) Um receptor q passa pela membrana celular sete vezes. (b) Receptor de tirosina cinase, que tem um único domínio transmembranar. O sítio ativo da tirosina cinase está no domínio citoplasmático.

slide28

Ligandos Proteicos:

podem agir como sinais que regulam o ciclo de divisão ou a apoptose da célula.

se unem ao domínio extracelular do receptor

os complexos ligando-receptor liberam sinais químicos no citoplasma da célula iniciando uma cascata de transdução de sinal.

ligandos dímeros se unem a dois monômeros receptores

slide30

união do ligando ao receptor mudança na conformação de uma proteína mudança na conformação de uma outra proteína modificação de ativadores e repressores transcricionais alteração na atividade de muitos genes

cada proteína alterada atua como um sinal

slide33

Positivos:

promovem a divisão celular pela ação de mitógenos (fatores de crescimento).

ativam um receptor de tirosina cinase que leva à expressão dos genes de ciclina D de G1

Negativos:

inibem a divisão celular em tecidos totalmente intactos

slide35
Positivos:

o comando de autodestruição geralmente vem de uma célula vizinha.

Negativos:

bloqueiam a ativação da apoptose (fatores de sobrevida)

slide36

Controle extracelular positivo da apoptose. A interação receptor-ligando leva à ativação de uma molécula (Apaf), que por sua vez causa a proteólise e ativação da caspase iniciadora. Uma série de caspases sofrem então proteólise e são ativadas, levando ao final à apoptose da célula

slide38
A maioria dos agentes carcinogênicos também é mutagênica.

Vários alelos que aumentam a suscetibilidade ao câncer foram clonados e mapeados.

As mutações que estão freqüentemente associadas a tipos particulares de cânceres foram identificadas.

slide39
Células cancerosas:

rápida taxa de divisão

habilidade de invadir novos territórios celulares

alta taxa metabólica

forma anormal.

slide40
Mutações promotoras de câncer:

aumentam a habilidade de uma célula se proliferar

diminuem a suscetibilidade de uma célula a apoptose

aumentam a taxa geral de mutação da célula ou sua longevidade.

Os tumores surgem de uma seqüência de eventos mutacionais.

slide42
Mutações oncogênicas:

mutações dominantes de ganho de função.

o gene em sua forma normal é chamado de proto-oncogene.

Mutações nos genes supressores tumorais:

mutações recessivas de perda de função.

genes que codificam proteínas que param o ciclo celular ou induzem a apoptose.

slide44
Proto-oncogenes induzem o ciclo celular ou inibem a via apoptótica.

O produto proteico expresso por um oncogene é chamado de oncoproteína.

Expressão desregulada contínua da oncoproteína

slide46
Oncoproteína estruturalmente modificada por mutação de ponto.

Propaga continuamente um sinal que promove a proliferação celular

slide49

Receptor de um fator de crescimento alterado

Não é necessário a presença do fator para que se inicie a via de proliferação celular.

slide52
Rearranjo cromossômico na CML, o cromossomo Philadelphia, que é diagnóstico da leucemia mielóide crônica, é uma translocação entre os cromossomos 9 e 22. A translocação produz uma proteina hibrida Bcr1-Abl que não tem controles normais para repressão da atividade da tirosina cinase da proteína codificada por c-abl. É mostrado apenas um dos dois cromossomos recompostos da tranlocação recípocra.
slide53

Oncoproteína estruturalmente alterada devido a fusão gênica.

Oncoproteína propaga continuamente seu sinal de crescimento adiante na via, independente de um sinal anterior ( upstream) estar presente.

slide55

Há oncogenes que produzem oncoproteínas idênticas em estrutura a proteínas normais.

Vários oncogenes causadores de má expressão estão associados a translocações cromossômicas diagnósticas de vários tumores de linfócito B.

Os rearranjos cromossômicos fazem com que um gene perto do ponto de quebra seja ligado no tecido errado.

slide56

Rearranjo cromossômico no linfoma folicular. A translocação funde o elemento acentuador de um gene codificante de um anticorpo no cromossomo 14, com unidade de transcrição de um gene no cromossomo 18 que codifica Bcl-2, um regulador negativo de apoptose. Este gene de fusão faz com que a proteína Bcl-2 seja produzida nas células produtoras de anticorpo, evitando assim que qualquer sinal de autodestruição induza apoptose nestas células.

slide58
Funções normais:

Complementares a dos proto-oncongenes;

Codificam reguladores negativos do ciclo celular;

Codificam reguladores positivos de apoptose;

Participantes indiretos do câncer, com um papel normal no reparo de DNA danificado ou no controlo da longevidade;

slide61
Características:

Câncer da retina que afeta tipicamente crianças novas.

Formas:

Retinoblastoma Não Hereditário

Retinoblastoma Binocular Hereditário (HBR)

slide62
Retinoblastoma Não Hereditário

Gene (RB) que codifica a proteína Rb mutou.

As células da retina que não tem o gene RB funcional proliferam descontroladamente.

O câncer é uma característica recessiva (rb) ao nível celular : ambos alelos do gene que codifica a proteína Rb devem ser inativados, seja pela mesma mutação ou por uma mutação diferente em cada.

slide63

A maioria dos pacientes tem alguns tumores localizados em um local do olho ( condição esporádica).

Não há caso de retinoblastoma na família.

A pessoa afetada não transmite o câncer para sua prole.

Mutações rb surgem em uma célula somática cujos descendentes populam a retina.

Mutaçoes surgem por acaso em épocas diferentes no curso do desenvolvimento na mesma linhagem celular.

retinoblastoma binocular heredit rio hbr
Retinoblastoma Binocular Hereditário (HBR)

Pacientes têm muitos tumores,nas retinas de ambos olhos.

Embora rb seja um alelo recessivo ao nível celular, a análise genética padrão descreveria o HBR como transmitido de modo autossômica dominante.

Mutação na linhagem germinativa inativa uma das cópias 2 cópias do gene RB em todas as células da retina em ambos olhos. O único gene RB normal restante adquire mutação rb em pelo menos 1 das celulas da retina.

slide69

O gene p53 é supressor tumoral, em que ao sofrer mutação está relacionada a muitos tipos de tumores.

A proteína p53 ativa é um regulador transcricional que é inativado em resposta ao dano ao DNA.

P53 tipo selvagem ativado:

Evita a progressão do ciclo celular até que o dano do DNA seja reparado.

Em alguns casos induz a apoptose.

slide70

Sem p53:

Ciclo celular progride mesmo que DNA danificado não tenha sido reparado.

A progressão do ciclo celular na mitose eleva a freqüência geral de mutações, rearranjos cromossômicos, e aneuploidia, aumentando a chance do surgimento de outras mutações que promovem a proliferação celular ou bloqueiam a apoptose.

slide71

Mutações nulas são mutações recessivas nos genes supressores tumorais que normalmente funcionam nas vias de reparo do DNA, e assim interferem no reparo do mesmo.

Mutações nulas promovem indiretamente o crescimento do tumor elevando a taxa de mutação, tornando mais provável uma série de mutações em oncogenes e supressores tumorais, pertubando a regulação normal do ciclo celular e morte celular programada.

slide76

Método:

Sintomas específicos de câncer.

Exame microscópico da célula e morfologia tissular.

Tecnologia de microarranjos.

OBS: Tumores que parecem iguais a Microcópio óptico podem ter bases moleculares muito diferentes.

slide79

Imprinting genético

Hiperexpressão da telomerase

bibliografia
Bibliografia

GRIFFITHS et.al. Introdução à genética. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan. 8ª Ed. 2006.

COMMUNITY EYE HEALTH JOURNAL.

Retinoblastoma. Disponível em: <http://w ww.cehjournal.org/extra/ts04_21.htm >. Acesso em : !8/04/08.

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