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GENÉTICA DO CÂNCER. ONCOGENES E GENES SUPRESSORES DE TUMOR. INTRODUÇÃO. A regulação do número de células somáticas é um processo sofisticado, sendo sujeito a defeitos nesse processo.

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Gen tica do c ncer

GENÉTICA DO CÂNCER

ONCOGENES E GENES SUPRESSORES DE TUMOR


Introdu o
INTRODUÇÃO

  • A regulação do número de células somáticas é um processo sofisticado, sendo sujeito a defeitos nesse processo.

  • O acúmulo de mutações em uma linhagem somática que inibem a morte celular e aceleram a proliferação desordenadamente é o fator causador do câncer.


Introdu o1
INTRODUÇÃO

  • A proliferação celular é controlada pelo ciclo mitótico celular; e morte celular é controlada pela apoptose.

  • Sinais extracelulares, aliados a receptores protéicos, estão ligados a essas duas maquinarias, regulando essas vias.



Ciclinas e cdks
CICLINAS E CDKs

  • Os complexos CDK-ciclina são os responsáveis pela transição de uma fase para a outra do ciclo celular.

  • As CDKs são cinases que fosforilam proteínas envolvidas no ciclo celular.

  • As ciclinas prendem a proteína-alvo para que a CDK possa fosforilá-la.


TRANSIÇÃO DO CICLO CELULAR

CDK

CDK

CICLINA

CICLINA

PROTEÍNA

ALVO

P

PROTÉINA

ALVO

TRANSIÇÃO DO

CICLO CELULAR


A o das cdk ciclina
AÇÃO DAS CDK-CICLINA

  • Exemplo: CDK-Ciclina de G1

    • Enzimas que produzem desoxirribonucleotídeos

    • Proteínas com papel na duplicação do cromossomo

    • Subunidades do próximo complexo CDK-Ciclina


COMO A FOSFORILAÇÃO DE PROTEÍNAS PELO COMPLEXO CDK-CICLINA CONTROLA O CICLO CELULAR?


Alvos de cdk
ALVOS DE CDK CDK-CICLINA CONTROLA O CICLO CELULAR?

  • A fosforilação inicia uma cadeia de eventos que ativa fatores de transcrição de genes cujos produtos são necessários para a seqüência do ciclo celular.


Alvos de cdk1
ALVOS DE CDK CDK-CICLINA CONTROLA O CICLO CELULAR?

CDK2-Ciclina A


Desativa o de cdk ciclina
Desativação de CDK-Ciclina CDK-CICLINA CONTROLA O CICLO CELULAR?

  • Os mRNA de ciclina e a própria proteína são altamente instáveis, sendo facilmente degradados.

  • As proteínas fosforiladas são desfosforiladas por enzimas presentes na célula.


Checkpoints
Checkpoints CDK-CICLINA CONTROLA O CICLO CELULAR?

  • Só permite que a célula prossiga para o próximo estágio do ciclo celular quando a fase anterior estiver concluída com sucesso.

  • Quando algo errado é verificado, ativam proteínas que inibem a atividade das CDK-ciclinas.


p53 CDK-CICLINA CONTROLA O CICLO CELULAR?

  • A p53 reconhece o mau pareamento no DNA e ativa a p21.

  • A p21 se liga a CDK-ciclina e impede sua atividade de cinase.

  • Para reativá-la, sinais independentes fosforilam o complexo.


APOPTOSE: CDK-CICLINA CONTROLA O CICLO CELULAR?

POR QUE É IMPORTANTE TERMOS MECANISMOS DE AUTODESTRUIÇÃO?


Apoptose
APOPTOSE CDK-CICLINA CONTROLA O CICLO CELULAR?

  • A perda de uma célula somática é desprezível, uma vez que os tecidos possuem células-tronco para reserva.

  • Quando anomalias celulares são detectadas, a maquinaria de apoptose ativa a destruição da célula.


Eventos da apoptose
EVENTOS DA APOPTOSE CDK-CICLINA CONTROLA O CICLO CELULAR?

  • Membranas de organelas se rompem

  • DNA cromossômico é fragmentado

  • Célula torna-se esférica

  • A célula se rompe: corpos apoptóticos

  • Remoção por células fagocíticas


Caspases
CASPASES CDK-CICLINA CONTROLA O CICLO CELULAR?

  • Proteases específicas de aspartato contendo cisteína

  • Corta proteínas alvo, que iniciam a apoptose

  • Caspases: Iniciadoras e Executoras


Via de apoptose
VIA DE APOPTOSE CDK-CICLINA CONTROLA O CICLO CELULAR?

ATIVAÇÃO DA

CASPASE

INICIADORA

CASCATA DE CLIVAGEM DAS

CASPASES EXECUTORAS

EVENTOS DA

APOPTOSE


Ativa o da caspase iniciadora
ATIVAÇÃO DA CASPASE INICIADORA CDK-CICLINA CONTROLA O CICLO CELULAR?

LIGAÇÃO DO

CITOCROMO C

COM A PROTEÍNA

APAF

VAZAMENTO DO

MATERIAL

MITOCONDRIAL

DANO CELULAR

BCL-2 E BCL-X

ATIVAÇÃO DA CASPASE

INICIADORA PELA

LIGAÇÃO DO COMPLEXO

ATIVAÇÃO DA

CASCATA

DE CASPASES


COMO AS CASPASES EXECUTORAS PROVOCAM A APOPTOSE? CDK-CICLINA CONTROLA O CICLO CELULAR?


A o das caspases
AÇÃO DAS CASPASES CDK-CICLINA CONTROLA O CICLO CELULAR?

  • Além de ativar caspases seguintes;

    • Inativa a proteína seqüestradora da DNA endonuclease

    • Ativa a proteína de clivagem da actina

  • Da mesma forma, as caspases são responsáveis pela degradação das organelas e fragmentação da célula


Sinais extracelulares

Sinais Extracelulares CDK-CICLINA CONTROLA O CICLO CELULAR?


Sinais endócrinos: possuem longo alcance; maioria possui uma molécula pequena, são chamados hormônios; são liberados no sistema circulatório.

Sinais parácrinos: atuam apenas localmente; maioria são proteínas; são os sinais que iniciam a proliferação e a morte celular.


Modos de sinalização intercelular. (a) Sinais endócrinos entram no sistema circulatório e podem ser recebidos por células alvo distantes. (b) Os sinais parácrinos atuam localmente e são recebidos pelas células próximas.


Receptores transmembranares e ligandos proteicos
Receptores Transmembranares e Ligandos Proteicos entram no sistema circulatório e podem ser recebidos por células alvo distantes. (b) Os sinais parácrinos atuam localmente e são recebidos pelas células próximas.


Receptores transmembranares: entram no sistema circulatório e podem ser recebidos por células alvo distantes. (b) Os sinais parácrinos atuam localmente e são recebidos pelas células próximas.

Possuem uma parte fora da célula (domínio extracelular) , uma parte média (domínio transmembranar) e uma parte dentro da célula (domínio citoplasmático).


Exemplos de receptores transmembranares. (a) Um receptor q passa pela membrana celular sete vezes. (b) Receptor de tirosina cinase, que tem um único domínio transmembranar. O sítio ativo da tirosina cinase está no domínio citoplasmático.


Ligandos Proteicos: passa pela membrana celular sete vezes. (b) Receptor de tirosina cinase, que tem um único domínio transmembranar. O sítio ativo da tirosina cinase está no domínio citoplasmático.

podem agir como sinais que regulam o ciclo de divisão ou a apoptose da célula.

se unem ao domínio extracelular do receptor

os complexos ligando-receptor liberam sinais químicos no citoplasma da célula iniciando uma cascata de transdução de sinal.

ligandos dímeros se unem a dois monômeros receptores


Cascatas de transdu o de sinal
Cascatas de Transdução de sinal passa pela membrana celular sete vezes. (b) Receptor de tirosina cinase, que tem um único domínio transmembranar. O sítio ativo da tirosina cinase está no domínio citoplasmático.


união do ligando ao receptor mudança na conformação de uma proteína mudança na conformação de uma outra proteína modificação de ativadores e repressores transcricionais alteração na atividade de muitos genes

cada proteína alterada atua como um sinal


Uma via de sinalização de RTK conformação de uma proteína mudança na conformação de uma outra proteína modificação de ativadores e repressores transcricionais alteração na atividade de muitos genes


Controles extracelulares do ciclo celular
Controles Extracelulares do Ciclo Celular conformação de uma proteína mudança na conformação de uma outra proteína modificação de ativadores e repressores transcricionais alteração na atividade de muitos genes


Positivos: conformação de uma proteína mudança na conformação de uma outra proteína modificação de ativadores e repressores transcricionais alteração na atividade de muitos genes

promovem a divisão celular pela ação de mitógenos (fatores de crescimento).

ativam um receptor de tirosina cinase que leva à expressão dos genes de ciclina D de G1

Negativos:

inibem a divisão celular em tecidos totalmente intactos


Controles extracelulares da apoptose
Controles Extracelulares da Apoptose conformação de uma proteína mudança na conformação de uma outra proteína modificação de ativadores e repressores transcricionais alteração na atividade de muitos genes


Positivos: conformação de uma proteína mudança na conformação de uma outra proteína modificação de ativadores e repressores transcricionais alteração na atividade de muitos genes

o comando de autodestruição geralmente vem de uma célula vizinha.

Negativos:

bloqueiam a ativação da apoptose (fatores de sobrevida)


Controle extracelular positivo da apoptose. A interação receptor-ligando leva à ativação de uma molécula (Apaf), que por sua vez causa a proteólise e ativação da caspase iniciadora. Uma série de caspases sofrem então proteólise e são ativadas, levando ao final à apoptose da célula


C ncer

Câncer receptor-ligando leva à ativação de uma molécula (Apaf), que por sua vez causa a proteólise e ativação da caspase iniciadora. Uma série de caspases sofrem então proteólise e são ativadas, levando ao final à apoptose da célula


A maioria dos agentes carcinogênicos também é mutagênica.

Vários alelos que aumentam a suscetibilidade ao câncer foram clonados e mapeados.

As mutações que estão freqüentemente associadas a tipos particulares de cânceres foram identificadas.


Células cancerosas: mutagênica.

rápida taxa de divisão

habilidade de invadir novos territórios celulares

alta taxa metabólica

forma anormal.


Mutações promotoras de câncer: mutagênica.

aumentam a habilidade de uma célula se proliferar

diminuem a suscetibilidade de uma célula a apoptose

aumentam a taxa geral de mutação da célula ou sua longevidade.

Os tumores surgem de uma seqüência de eventos mutacionais.



Mutações oncogênicas: cânceres de cólon e cérebro.

mutações dominantes de ganho de função.

o gene em sua forma normal é chamado de proto-oncogene.

Mutações nos genes supressores tumorais:

mutações recessivas de perda de função.

genes que codificam proteínas que param o ciclo celular ou induzem a apoptose.


Classes de oncogenes
Classes de oncogenes cânceres de cólon e cérebro.


Proto-oncogenes induzem o ciclo celular ou inibem a via apoptótica.

O produto proteico expresso por um oncogene é chamado de oncoproteína.

Expressão desregulada contínua da oncoproteína



Oncoproteína estruturalmente modificada por mutação de ponto.

Propaga continuamente um sinal que promove a proliferação celular




Receptor de um fator de crescimento alterado receptora de mitógeno

Não é necessário a presença do fator para que se inicie a via de proliferação celular.




  • Rearranjo cromossômico na CML, o cromossomo Philadelphia, que é diagnóstico da leucemia mielóide crônica, é uma translocação entre os cromossomos 9 e 22. A translocação produz uma proteina hibrida Bcr1-Abl que não tem controles normais para repressão da atividade da tirosina cinase da proteína codificada por c-abl. É mostrado apenas um dos dois cromossomos recompostos da tranlocação recípocra.


Oncoproteína estruturalmente alterada devido a fusão gênica.

Oncoproteína propaga continuamente seu sinal de crescimento adiante na via, independente de um sinal anterior ( upstream) estar presente.


Fus o g nica causando m express o de um inibidor de apoptose
Fusão Gênica Causando Má gênica.Expressão De Um Inibidor De Apoptose


Há oncogenes que produzem oncoproteínas idênticas em estrutura a proteínas normais.

Vários oncogenes causadores de má expressão estão associados a translocações cromossômicas diagnósticas de vários tumores de linfócito B.

Os rearranjos cromossômicos fazem com que um gene perto do ponto de quebra seja ligado no tecido errado.


Rearranjo cromossômico no linfoma folicular. A translocação funde o elemento acentuador de um gene codificante de um anticorpo no cromossomo 14, com unidade de transcrição de um gene no cromossomo 18 que codifica Bcl-2, um regulador negativo de apoptose. Este gene de fusão faz com que a proteína Bcl-2 seja produzida nas células produtoras de anticorpo, evitando assim que qualquer sinal de autodestruição induza apoptose nestas células.


Classes de genes supressores tumorais
Classes de translocação funde o elemento acentuador de um gene codificante de um anticorpo no cromossomo 14, com unidade de transcrição de um gene no cromossomo 18 que codifica Bcl-2, um regulador negativo de apoptose. Este gene de fusão faz com que a proteína Bcl-2 seja produzida nas células produtoras de anticorpo, evitando assim que qualquer sinal de autodestruição induza apoptose nestas células. genes supressores tumorais


Funções normais: translocação funde o elemento acentuador de um gene codificante de um anticorpo no cromossomo 14, com unidade de transcrição de um gene no cromossomo 18 que codifica Bcl-2, um regulador negativo de apoptose. Este gene de fusão faz com que a proteína Bcl-2 seja produzida nas células produtoras de anticorpo, evitando assim que qualquer sinal de autodestruição induza apoptose nestas células.

Complementares a dos proto-oncongenes;

Codificam reguladores negativos do ciclo celular;

Codificam reguladores positivos de apoptose;

Participantes indiretos do câncer, com um papel normal no reparo de DNA danificado ou no controlo da longevidade;




Características: Celular

Câncer da retina que afeta tipicamente crianças novas.

Formas:

Retinoblastoma Não Hereditário

Retinoblastoma Binocular Hereditário (HBR)


Retinoblastoma Não Hereditário Celular

Gene (RB) que codifica a proteína Rb mutou.

As células da retina que não tem o gene RB funcional proliferam descontroladamente.

O câncer é uma característica recessiva (rb) ao nível celular : ambos alelos do gene que codifica a proteína Rb devem ser inativados, seja pela mesma mutação ou por uma mutação diferente em cada.


A maioria dos pacientes tem alguns tumores localizados em um local do olho ( condição esporádica).

Não há caso de retinoblastoma na família.

A pessoa afetada não transmite o câncer para sua prole.

Mutações rb surgem em uma célula somática cujos descendentes populam a retina.

Mutaçoes surgem por acaso em épocas diferentes no curso do desenvolvimento na mesma linhagem celular.


Retinoblastoma binocular heredit rio hbr
Retinoblastoma Binocular Hereditário (HBR) local do olho ( condição esporádica).

Pacientes têm muitos tumores,nas retinas de ambos olhos.

Embora rb seja um alelo recessivo ao nível celular, a análise genética padrão descreveria o HBR como transmitido de modo autossômica dominante.

Mutação na linhagem germinativa inativa uma das cópias 2 cópias do gene RB em todas as células da retina em ambos olhos. O único gene RB normal restante adquire mutação rb em pelo menos 1 das celulas da retina.


O que ocorre na ausência da proteína Rb? local do olho ( condição esporádica).



O gene p53 é supressor tumoral, em que ao sofrer mutação está relacionada a muitos tipos de tumores.

A proteína p53 ativa é um regulador transcricional que é inativado em resposta ao dano ao DNA.

P53 tipo selvagem ativado:

Evita a progressão do ciclo celular até que o dano do DNA seja reparado.

Em alguns casos induz a apoptose.


Sem p53: está relacionada a muitos tipos de tumores.

Ciclo celular progride mesmo que DNA danificado não tenha sido reparado.

A progressão do ciclo celular na mitose eleva a freqüência geral de mutações, rearranjos cromossômicos, e aneuploidia, aumentando a chance do surgimento de outras mutações que promovem a proliferação celular ou bloqueiam a apoptose.


Mutações nulas são mutações recessivas nos genes supressores tumorais que normalmente funcionam nas vias de reparo do DNA, e assim interferem no reparo do mesmo.

Mutações nulas promovem indiretamente o crescimento do tumor elevando a taxa de mutação, tornando mais provável uma série de mutações em oncogenes e supressores tumorais, pertubando a regulação normal do ciclo celular e morte celular programada.





Método: de tumor.

Sintomas específicos de câncer.

Exame microscópico da célula e morfologia tissular.

Tecnologia de microarranjos.

OBS: Tumores que parecem iguais a Microcópio óptico podem ter bases moleculares muito diferentes.



Imprinting genético de tumor.

Hiperexpressão da telomerase


Obrigado! de tumor.


Bibliografia
Bibliografia de tumor.

GRIFFITHS et.al. Introdução à genética. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan. 8ª Ed. 2006.

COMMUNITY EYE HEALTH JOURNAL.

Retinoblastoma. Disponível em: <http://w ww.cehjournal.org/extra/ts04_21.htm >. Acesso em : !8/04/08.


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