Gen tica do desenvolvimento
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GENÉTICA DO DESENVOLVIMENTO. Profa. Dra. Ana Elizabete Silva Genética II. BIOLOGIA E GENÉTICA DO DESENVOLVIMENTO. Duas hipóteses da embriologia: Preformacionismo (século XVII): visão de que todos os órgãos adultos estariam pré configurados no esperma ou óvulo.

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GENÉTICA DO DESENVOLVIMENTO

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Gen tica do desenvolvimento

GENÉTICA DO DESENVOLVIMENTO

Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

Genética II


Biologia e gen tica do desenvolvimento

BIOLOGIA E GENÉTICA DO DESENVOLVIMENTO

  • Duas hipóteses da embriologia:

  • Preformacionismo (século XVII):

    visão de que todos os órgãos adultos estariam pré configurados no esperma ou óvulo.

  • Hartsoecker (1677): publicou em revista científica a descrição do homúnculo presente na porçaõ cefálica do espermatozóide, fortalecendo a teoria do animalculismo.

“Um organismo

desenvolve de si

próprio”


Gen tica do desenvolvimento

Duas Hipóteses Da Embriologia:

  • Epigênese: propunha que um organismo adulto se desenvolveria a partir de uma forma indiferenciada

ADULTO

ZIGOTO

TRANSFORMAÇÃO

Como é possível que grupos de células assumam diferentes

funções já que elas tem genoma idênticos?

DIFERENCIAÇÃO CELULAR: regulação e diferenciação da atividade de genes

Expressão gênica: quando, onde e quanto?


Gen tica do desenvolvimento

DIFERENCIAÇÃO CELULAR

Transcrição gênica

controle da expressão gênica durante o desenvolvimento e toda a vida


Gen tica do desenvolvimento

Base Genética do Desenvolvimento Introdução

Estudos em Drosophila melanogaster mostraram

presença de famílias de genes

codificam fatores de transcrição

ligam e desligam outros genes

cascata seqüencial coordenada para o controle do

desenvolvimento embrionário


Gen tica do desenvolvimento

Base Genética do Desenvolvimento

Introdução

Desenvolvimento Embrionário

segmentação

diferenciação

migração

fases

indução

apoptose

controle

Gene T

Fator de transcrição

Gene A

Proteína A de sinal secretada

Gene C

Proteína Citoplasmática

Gene R

Proteína receptora ligada a membrana

Gene X

Proteína X em célula diferenciada

Morfógenos


Gen tica do desenvolvimento

Base Genética do DesenvolvimentoAção gênica

Diferenciação

Células totipotentes

Células diferenciadas

Genes master

expressão diferencial segundo o tipo celular

reguladores do desenvolvimento

mantenedores do estado diferenciado

Outros genes diferenciadores

acentuadores

promotores

silenciadores


Gen tica do desenvolvimento

DESENVOLVIMENTO ANIMAL:

processo pelo qual um zigoto se transforma em um organismo maduro capaz de reprodução → muitas instruções necessárias para o desenvolvimento normal são codificadas pelos genes do organismo (ativação e desativação gênica → metilação).

PERÍODO EMBRIONÁRIO

  • Primeiros 2 meses (8 semanas): embrião finaliza seu desenvolvimento quando adquire características que permitem seu reconhecimento como "ser humano "

  • Ovo ou zigoto unicelular (0,1 mm) → ser multicelular (3 cm, 300x)

    PERÍODO FETAL: 9ª a 40 ª semanas → o feto cresce cerca de 17x atingindo cerca de 50 cm no momento do parto

Fecundação MórulaEmbrião 8sFeto 11s Feto ~ 34s


Gen tica do desenvolvimento

Desenvolvimento embrionário do Amphioxus

Deteminação

Diferenciação

b) morfogênese

zigoto mamífero

mórula

blastocisto

gastrulação

neurulação


Gen tica do desenvolvimento

Etapas Do Desenvolvimento Embrionário Humano:

  • Diferenciação das células somáticas diplóides x células germinativas primordiais (gonócitos haplóides):

    migração de cerca de 100 células germinativas primordiais provenientes do endoderma extraembrionário do

    saco vitelino → cristas genitais primitivas

  • 3ª Semana:

  • Linha primitiva (dia 15): discreto sulco na linha mediana, na extremidade caudal da região dorsal do embrião → organização do embrião nos eixos da tridimensionalidade:

  • -eixo dorso-ventral

  • -eixo crânio-caudal

    (anterior-posterior)

  • -eixo direito-esquerdo

http://curlygirl.no.sapo.pt/desan.htm


Gastrula o

GASTRULAÇÃO

  • Gastrulação:

    processo com vários movimentos → migraçao para estabelecimento dos três folhetos embrionários → disco embrionário trilaminar

  • -ectoderma

  • -endoderma

  • -mesoderma

ectoderme


Neurula o

NEURULAÇÃO

  • Neurulação:

    diferenciação do ectoderma superficial em placa neural (epitélio neural ou neuroectoderma) → precursor do SNC

  • extremidade craniana da placa neural→ encéfalo: prosencéfalo-1,

    mesencéfalo-2 e

    rombencéfalo-3

  • extremidade caudal

    da placa neural→

    medula espinhal-4

http://www.uc.cl/sw_educ/neurociencias/html/035.html


Endoderma

ENDODERMA

  • ENDODERMA: tubo endodérmico (intestino primitivo ou arquenteron) → origem ao revestimento do trato digestório e de outros derivados do tubo intestinal.

  • INTESTINO PRIMITIVO: no período da organogênese → todo aparelho digestório e anexos : pâncreas, fígado, vesícula biliar e pulmão

  • Intestino anterior:

  • -Faringe

  • -Esôfago

  • -Intestino anterior abdominal (diafragma à

    porção média do duodeno

  • Intestino médio: Segunda metade do duodeno até 2/3 proximais do cólon transverso

  • Intestino posterior: cólon transverso ao canal anorretal


Mesoderma

MESODERMA

  • MESODERMA: segmenta em somitômeros (unidade de pequenos corpos) → formarão os somitos no sentido crânio-caudal

    - 7 primeiros somitômeros → criarão estruturas da cabeça e pescoço

  • Somitos (formam-se 42 a 43) → desenvolvem na futura região da base do crânio (dia 20) → 5 a 7 mais caudais se degeneram : total 37 somitos :

    -4 occipitais

    -8 cervicais

    -12 torácicos

    -5 lombares

    -5 sacrais

    -3 coccígeos


Altera es nos padr es de desenvolvimento

ALTERAÇÕES NOS PADRÕES DE DESENVOLVIMENTO

  • Gastrulação anormal: Humanos → ciclopia, sirenomelia

  • Alteração eixo antero-posterior: Drosófila mutação antenapédia e bitórax

  • Dismorfogênese da notocorda: Humanos → hemivértebras

  • Patologias da crista neural: Humanos →

    S. Waardenburg


Anomalias cong nitas relacionadas terceira semana gastrula o anormal

ANOMALIAS CONGÊNITAS RELACIONADAS À TERCEIRA SEMANA : GASTRULAÇÃO ANORMAL

  • Ciclopia: (holoprosencefalia) → desenvolvimento anormal da linha média cerebral, RM grave e morte precoce → mutação no gene SHH (sonic Hedgehog)

http://www.conganat.org/7congreso/imagenes_trabajos/396-ciclope1.jpg


Anomalias cong nitas relacionadas terceira semana gastrula o anormal1

ANOMALIAS CONGÊNITAS RELACIONADAS À TERCEIRA SEMANA : GASTRULAÇÃO ANORMAL

  • Sirenomelia: anormalidade da formação mesodérmica na eminência caudal (membros de sereia) → defeito da linha mediana no estágio 11 → monopodium, simpodium ou rudimentos dos membros inferiores, ausência de tecidos como estruturas sacrococcígeas, períneo, bexiga, intestino posterior, associado à agenesia renal e anomalias vertebrais.

http://galenored.com/bolivia/images/sirenom%201%20gral%20.jpg

http://www.mediresource.com/CPNews/images/x020807A.jpg


Anomalias cong nitas relacionadas quartra semana segmenta o

ANOMALIAS CONGÊNITAS RELACIONADAS À QUARTRA SEMANA - SEGMENTAÇÃO

  • plano de segmentação: orientado pelos genes homeóticos → Hox → manifesto na anatomia humana definitiva através das vértebras, costelas, dermátomos e nervos espinhais

GENES HOMEÓTICOS: genes envolvidos na segmentação → a sequência destes genes se expressam em todas as classes de vertebrados → denominados homeobox (Hox)


Gen tica do desenvolvimento

GENES HOMEÓTICOS

Regulam segmentação do corpo

Controlam uma cascata regulatória de genes alvos, que controlam a segmentação

Codificam fatores de transcrição

MUTAÇÕES HOMEÓTICAS

Fazem com que uma parte do corpo se pareça com outra


Gen tica do desenvolvimento

Alteração Eixo Anterto-Posterior

Formação do eixo anterior/posterior → extremidade da linha primitiva → estrutura denominada nódulo (gene nodal) → início e manutenção da linha primitiva e formação do eixo direito/esquerdo.

-complexo gênico homeótico (HOM-C): controla o padrão ao longo do eixo anterior/posterior Drosophila (mutação antenapédia) pertuba a padronagem do eixo → antenas são substituídas por pernas

Mutação →causando mudança do local de desenvolvimento

de uma parte do corpo

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?rid=iga.figgrp.3681


Gen tica do desenvolvimento

Heteropagus

epignathus

Richieri-Costa

e

Guion-Almeida (1993)


Muta o bithorax em dros fila

MUTAÇÃO BITHORAX EM DROSÓFILA

Mutação em gene homeótico de segmentação (bx): afeta dois segmentos torácicos

a) Asas rudimentares no lugar de altéres; b) dois pares de asas


Gen tica do desenvolvimento

SEGMENTAÇÃO DO CORPO

  • Muitos invertebrados → corpo formado por unidades adjuntas denominadas segmentos

  • Exemplo: Drosófila

  • 3 segmentos da cabeça (H)

  • 3 segmentos do tórax (T1-T3)

  • 8 segmentos do abdomen

    (A1-A8)

embrião

larva

adulto


Genes home ticos

GENES HOMEÓTICOS

  • Insetos: genes HOM-C

  • Seres humanos e camundongo: 4 cópias de Hox (A até D)

  • 39 genes Hox: cada grupo gênico de 100 Kb está situado em um cromossomo diferente

  • genes Hox de mamíferos são numerados de 1 a 13

  • os genes Hox são expressos ao longo do eixo dorsal do limite anterior do rombencéfalo até a cauda


Gen tica do desenvolvimento

  • Genes homeóticos de insetos e mamíferos:

  • Grupos de genes HOM-C e Hox (genes da mesma cor proximamente relacionados)

  • Domínios de expressãoe regiões dos embriões: ordem dos domínios de ambos embriões → mesma dos genes


Dismorfog nese da notocorda

Dismorfogênese da notocorda

  • Dismorfogênese da notocorda: leva a malformação do corpo vertebral : hemivértebras (escoliose) e falha produzida pelo tubo neural (alteração no arco vertebral) → espinha bífida

hemivértebras

Espinha bífida

http://www.srs.org/patients/review/images/9c.jpg

http://www.emedicine.com/orthoped/images/748748748ort0618-08.jpg

http://paginas.terra.com.br/saude/maninho/sss.html


Patalogias associadas a crista neural

PATALOGIAS ASSOCIADAS A CRISTA NEURAL

A- Defeito na migração ou morfogênese da crista neural:

  • fenda labial ou palatina

  • Síndrome de Waardenburg

  • Associação CHARGE (coloboma, cardiopatia, SNC, genital e auditivo)


Gen tica do desenvolvimento

PATALOGIAS ASSOCIADAS A CRISTA NEURAL

Síndrome de Waardenburg

Mutações em PAX 3


Gen tica do desenvolvimento

PATALOGIAS ASSOCIADAS A CRISTA NEURAL

  • Piebaldismo em uma criança → esterilidade, anemia e regiões não pigmentadas da pela e cabelo, → causada por mutação no gene Kit → proteína essencial para a proliferação e migração das células da crista neural, precursores das células germinativas e células sanguíneas

  • Piebaldismo em camundongo (Photographs courtesy of R. A. Fleischman.)


Vias de desenvolvimento

VIAS DE DESENVOLVIMENTO

Consiste em eventos envolvidos na diferenciação de tecidos e órgãos, com participação de diferentes produtos gênicos → criando um fenótipo

GENES NECESSÁRIOS AO DESENVOLVIMENTO NORMAL

Codificam muitos produtos diferentes:

-moléculas sinalizadoras e seus receptores

-transdutores de sinais

-fatores de transcrição do DNA

-componentes da matriz extracelular

-enzimas

-sistemas de transporte e outras proteínas


Mol culas de sinaliza o par crina

Moléculas de sinalização parácrina

  • São fatores parácrinos (secretado no espaço circundante das células)  atuam nas células vizinhas através de pequenas distâncias

  • Quatro famílias de moléculas de sinalização parácrina:

    -família do fator de crescimento de fibroblasto (FGF)

    -família Hedgehog

    -família wingless

    -família do fator  de transformação do crescimento (TGF-)

  • Cada uma das moléculas sinalizadoras se ligam a um ou mais receptores para efetuar uma resposta  mutações nestes genes podem levar a uma comunicação anormal entre as células


Gen tica do desenvolvimento

Genes no desenvolvimento humano e suas homologias

38% de homologia

com SHH

Gene hedgehog

Descoberto em Drosophila

Gene de segmentação

mutações em hedgehog

olhos funcionais

em asas e pernas


Mol culas de sinaliza o par crina1

Moléculas de sinalização parácrina

2-Família Wnt (gene de Drosophila wingless - sem asas): paridade durante a formação de membros de Drosophila

-Genes Wnt: glicoproteínas responsáveis pela especificação do eixo dorsal/ventral, formação do cérebro, músculos, gônadas e rins

http://elacuarista.com/alimentos/drosofilas.htm


Mol culas de sinaliza o par crina2

Moléculas de sinalização parácrina

3-Família do supergene TGF-: pelo menos 30 genes estruturais

-famílias TGF-

-família de proteína morfogenética óssea BMP  formação do osso

-família de activina

-família Vg1


Mol culas de sinaliza o par crina3

Moléculas de sinalização parácrina

  • MUTAÇÕES NA FAMÍLIA BMP: proteína 1 morfogenética derivada de cartilagem (CDMP1)  causa várias anormalidades esqueléticas

    1-mutação sem sentido em CDMP1: braquidactilia (AD)

    2-duplicação em 22pb em CDMP1: braquidactilia e encurtamento dos ossos longos dos membros (displasia acromesomélica - AR)

    3-mutação homozigoto de sentido trocado: condrodisplasia AR de Grebe  encurtamento dos ossos longos e dedos


Gen tica do desenvolvimento

MUTAÇÕES NA FAMÍLIA BMP

Braquidactilia

Síndrome de Grebe

http://www.oftalmo.com/seo/2002/07jul02/09.htm


Fatores de transcri o do dna

Fatores de Transcrição do DNA

São proteínas codificadas por genes que ligam (ativam) ou desligam (inativam) outros genes  regulam a transcrição de muitos genes  que regulam outros genes  efeito cascata  mutações nesses genes tem efeitos pleiotrópicos

Exemplos:

  • genes contendo homeobox: família HOX, PAX

    Pax6 camundongo: olhos pequenos anormais;

    PAX6 humano: catarata e aniridia homólogo de Drosophila gene eyeless (fator de transcrição → ativa vários genes)


Gen tica do desenvolvimento

Mutações em PAX 6

Aniridia

Anoftalmia

Drosophila eyeless

http://www.exploratorium.edu/imaging_station/gallery.php?Category=drosophila

http://www.ucm.es/info/genetica/AVG/practicas/Drosophila/Drosophila.htm


Prote nas da matriz extracelular emp

Proteínas da Matriz Extracelular (EMP)

  • Macromoléculas secretadas que servem de arcabouços para todos os tecidos e órgãos  colágeno, fibrilinas, proteoglicanas e glicoproteínas (fibronectina, laminina e tenascina)

  • Mutações nos genes fibrilina-1 e elastina Síndrome de Marfan (malformações do coração e/ou grandes vasos) e estenose aórtica supravalvar


Gen tica do desenvolvimento

SÍNDROME DE MARFAN

http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/images/ency/fullsize/9611.jpg


Desenvolvimento dos membros

DESENVOLVIMENTO DOS MEMBROS

  • Membros dos vertebrados:

    -elementos derivados da placa mesodérmica lateral: ossos, cartilagem e tendões

    -mesoderma somítico: músculos, nervos e vasculatura

  • Sinal que inicia indução dos membros anteriores e posteriores  mesoderma intermediário

  • Fator 8 de crescimento de fibroblastos (FGF8):

    - expresso nos membros anteriores e posteriores  induz o programa de brotamento dos membros


Gen tica do desenvolvimento

Síndrome de Holt - Oram

t-box (TBX)

12q 24

mutação

Síndrome de Holt-Oram (HOS):

defeitos dos elementos anteriores dos membros superiores  mutações no gene TBX5


Desenvolvimento das asas de borboleta

Desenvolvimento das Asas de Borboleta

Diversidade dos padrões das asas de borboleta

Que genes e eventos moleculares estão envolvidos?

Genes:

apterous (ap)→ fator de transcrição

wingless (wg) → molécula sinalizadora→organização das células → margem distal da asa

Distal-less (Dll)→ fator transcrição margem da asa → cresce para fora → distal do corpo

Borboleta: Dll → sua expressão extende-se para dentro da margem da asa →série de raios → círculo (intensa expressão) → pontos pigmentados


Gen tica do desenvolvimento

GENÉTICA DO DESENVOLVIMENTO

Identificação de genes relevantes → vias de desenvolvimento

Homólogos em vertebrados:

sondas de genes de invertebrados → clonar genes homólogos em outros organismos

Mutações

Fenótipos


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