Traitements antimycobact riens
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Traitements antimycobactériens. Dr Vincent Le Moing Maladies Infectieuses et Tropicales CHU de Montpellier février 2004. Plan du cours. Tuberculose Rappels biologiques et cliniques Bases rationnelles du traitement Phénomènes de résistance

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Traitements antimycobactériens

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Presentation Transcript


Traitements antimycobact riens

Traitements antimycobactériens

Dr Vincent Le Moing

Maladies Infectieuses et Tropicales

CHU de Montpellier

février 2004


Plan du cours

Plan du cours

Tuberculose

Rappels biologiques et cliniques

Bases rationnelles du traitement

Phénomènes de résistance

Molécules disponibles : pharmacodynamie, pharmacocinétique, tolérance

Stratégies de traitement

Infections à mycobactéries non tuberculeuses

Généralités

Mycobacterium avium

Autres mycobactéries atypiques


Mycobact ries du complexe tuberculosis

Mycobactéries du complexe Tuberculosis

M. Tuberculosis = bacille de Koch : BK

M. africanum

M. bovis

Acido-alcoolo résistants

Croissance lente

Transmission aérienne


Tuberculose infection

Tuberculose-infection

Primo-infection le plus souvent asymptomatique = virage d’IDR

Infection latente :

prévalence mondiale estimée : 30%

prédominance dans les pays du Sud

Infection non immunisante => ré-infections fréquentes notamment en zones d’endémie


Nouveaux cas de tuberculose maladie

Nouveaux cas de tuberculose maladie


Tuberculose maladie 1

Tuberculose maladie (1)

Risque cumulé au cours de la vie = 10% si IDR à la tuberculine positive ( 10 mm)

  • risque diminue avec le temps

  • favorisée par immunodépression, migrations, stress, âges extrêmes

  • incidence en  lente dans les pays du Nord,

  • incidence en  explosive au Sud


Tuberculose maladie 2

Tuberculose maladie (2)

Formes pulmonaires 70-80% : diagnostic clinico-radio-biologique

Formes extra-pulmonaires :

  • Immunodépression (VIH)

  • Sujets âgés

  • Diagnostic difficile

  • Ganglions lymphatiques, séreuses, os, méninges…


Bases rationnelles du traitement antituberculeux 1

Bases rationnelles du traitement antituberculeux (1)

Multiplication lente :

  • + rapide dans cavernes:

    M0M2 RIF-INH

    Nb de bacilles108102

  • lente dans macrophages (pH acide intérêt de la pyrazinamide)

  • + lentedans foyers de nécrose (bacilles persistants): activité de la rifampicine

     traitement prolongé (au moins 6 mois de rifampicine)


Bases rationnelles du traitement antituberculeux 2

Bases rationnelles du traitement antituberculeux (2)

Proportion élevée de mutants résistants (10-6 à 10-8 dans une population de BK sensibles)

  • Résistance primaire en 

  • Résistance secondaire (échecs du traitement) favorisée par observance erratique

  • Risque de double résistance initiale très faible

    nécessité d’associer  3 molécules

       au cas où une résistance primaire serait présente

    jusqu’à réception de l’antibiogramme 


S lection de la r sistance aux antituberculeux

Sélection de la résistance aux antituberculeux

Phénomène de sélection de mutants chromosomiques favorisé par :

  • inoculum élevé

  • multiplication lente

  • activité modeste des antibiotiques

  • nécessité d’un traitement prolongé

  • difficultés d’adhérence ou de pérennisation des traitements

    Transmission interhumaine de souches résistantes


Epid miologie de la r sistance aux antituberculeux

Epidémiologie de la résistance aux antituberculeux

Multi-résistance = résistance à isoniazide et rifampicine

Prévalence globale: 3% très variable selon les régions (données OMS)


Cons quences de la r sistance

Conséquences de la résistance

Données OMS dans 6 régions ou pays:

  •  risque d’échec du traitement court standard (HRZE ou HRZS, 2 mois puis HR 4 mois):

    • RR =15 en cas de multi-résistance

    • RR = 5 en cas de mono-R à la rifampicine

    • RR = 2 en cas de mono-R à l’isoniazide

    • Pas d’effet de la résistance à l’éthambutol

    • Risque d’échec  avec le nombre de résistance

  •  mortalité : RR = 4 en cas de multi-R


Mesure de la r sistance 1

Mesure de la résistance (1)

Antibiogramme : méthode des proportions

  • proportion de l’inoculum qui pousse en présence d’antibiotique comparé à un témoin sans antibiotique

  • < 1% = sensible

  • sur milieu solide : résultat en 3-4 semaines

  • sur milieu liquide (MGIT): résultat en 9-16 jours

  • ensemencement immédiat si examen direct positif

  • difficile pour pyrazinamide (milieu acide, seuil: 10%)


Mesure de la r sistance 2

Mesure de la résistance (2)

Biologie moléculaire :

  • avantage = rapidité

  • performances en cours d’évaluation

  • rifampicine : une mutation majeure de l’ARN-polymérase : rpoB

    • détection par PCR possible

  • autres molécules : plusieurs mutations responsables

    INH: mutation la plus fréquente: katG315


Antituberculeux

Antituberculeux

1ère ligne: efficaces, bien tolérés:

Rifampicine: durée de traitement 18 => 9 mois

Isoniazide: le plus rapidement bactéricide

Pyrazinamide: durée de traitement 9=> 6 mois

Ethambutol: empêche sélection de RIF-R si INH-R

Streptomycine: idem ETH, coût faible

2ème ligne: moins efficaces et/ou mal tolérés

Ethionamide, Thiacétazone, Cyclosérine, PAS

Fluoroquinolones:

efficaces et bien tolérées

mais à réserver aux souches R


Rifampicine r rif pharmacodynamie

Rifampicine (R, RIF)Pharmacodynamie

  • inhibition de l’ARN polymérase

  • bactéricide sur bacilles intra- et extra-cellulaires et sur bacilles persistants

  • lipophile = pénétration intracellulaire

  • inactive sur mycobactéries atypiques (sauf M. kansasii)

  • spectre large : CG+, BG-, intracellulaires


Rifampicine r rif pharmacocin tique

Rifampicine (R, RIF)Pharmacocinétique

  • biodisponibilité orale :

    100%  par alimentation

  • métabolisme hépatique

  • excrétion biliaire

  • bonne diffusion (poumons, os, LCR)


Rifampicine r rif interactions m dicamenteuses

Rifampicine (R, RIF)Interactions médicamenteuses

Dues à un phénomène d’induction enzymatique atteint progressivement en 3 semaines

  • oestrogènes (contraception)

  • AVK, digitaliques, sulfamides hypoglycémiants

  • ciclosporine et tacrolimus ( posologies ; dosages)

  • opiacés, corticoïdes (activité  ½)

  • Antirétroviraux :

    • IP déconseillés

    • INNTI :  posologie : efavirenz 600 => 800 mg/j

    • INTI : pas d’adaptation

    • dosages plasmatiques

  • Antifongiques azolés : posologies de fluconazole et d’itraconazole ; à surveiller +++


Rifampicine r rif tol rance

Rifampicine (R, RIF)Tolérance

  •  hépatotoxicité de l’INH et du PZA

  • g-GT témoigne de l’induction enzymatique = marqueur d’observance

  • hypersensibilité :

    • allergie cutanée : RIF > PZA > INH

    • anémie hémolytique ou thrombopénie immuno-allergique en cas d’administration intermittente

  • hématotoxicité rare

  • coloration des lentilles de contact


Rifampicine r rif contre indications posologie et pr cautions d emploi

Rifampicine (R, RIF)Contre-indications , posologie et précautions d’emploi

Contre-indication :

  • porphyries

  • insuffisance hépatique

    Voie IV disponible

    Posologie : 10 mg/kg/j

    (600 mg = 2 gélules de Rifadine™)

    Prise à distance des repas


Autres rifamycines

Autres rifamycines

  • Inactives sur souches rifampicine-R

  • Rifapentine :

    • demi-vie longue

    • administration hebdomadaire possible

    • efficacité moindre (RR échec sur souches sensibles vs rifampicine = 1,6)

  • Rifabutine :

    • active sur M. avium

    • moins d’interactions médicamenteuses

      => administration possible avec toutes les IP

      posologie: 150 mg/j ou 3 fois/semaine

       posologie d’indinavir et nelfinavir

      dosages plasmatiques des médicaments

    • coloration jaune de la peau, uvéites


Isoniazide h inh

Isoniazide (H, INH)

  • Mode d’action mal connu

  • Spectre étroit : complexe tuberculeux + M. kansasii

  • Bactéricide sur bacilles intra- et extra-cellulaires

  • Bonne diffusion tissulaire (LCR, os)

  • Métabolisme hépatique : acétylation = marqueur phénotypique sans intérêt clinique ; ne modifie ni la toxicité ni la réponse clinique

  • Production de métabolites toxiques  par inducteurs enzymatiques (rifampicine +++)

  • Posologie : 3-5 mg/kg/j (300 mg/j = 2 cps de Rimifon™)

  • Voie IV possible, posologies identiques


Isoniazide h inh tol rance

Isoniazide (H, INH)Tolérance

Hépatotoxicité

  •  transaminases < 3N : 10-20% pas de modification

  •  transaminases > 3N : 0,5-1% régressive à l’arrêt

  • OH, hépatite préalable, dénutrition

    Neurotoxicité :

  • déficit en pyridoxine (vitamine B6)

  • polynévrite : 2%

  • névrite optique

  • manifestations centrales : agitation, convulsions

  • favorisée par dénutrition, OH

  • prévention : pyridoxine 6 mg/j

    Lupus induits, allergies, acné

    Algodystrophies : syndrome épaule-main,capsulite rétractile, maladie de Dupuytren


Pyrazinamide z pza

Pyrazinamide (Z, PZA)

  • Mode d’action inconnu

  • Bactéricide sur bacilles intracellulaires (pH acide) y compris ceux ayant un métabolisme lent

  • Bonne diffusion tissulaire (LCR, os)

  • Tolérance :

    • hépatite toxique rare (< 1%) mais potentiellement grave (hépatite fulminante) favorisée par hépatopathie sous-jacente, fortes posologies

    •  uricémie = marqueur d’observance (> N: 50%)

    • si arthrite (1-7%) : antalgiques, uricosuriques

    • allergie

  • Posologie : 20-30 mg/kg/j (1500 mg = 3 cps de Pirilène™)

  • Pas de voie injectable


Ethambutol e eth

Ethambutol (E, ETH)

Mode d’action:

  • découvert récemment (1996)

  • inhibition de la synthèse de l’arabinogalactane et du lipoarabinomannane = composants de la paroi bactérienne

  • favorise la pénétration des autres antituberculeux

    Bactériostatique sur bacilles extracellulaires

    Actif sur complexe tuberculosis et M. avium

    Résistance rare  en cas de multi-R


Ethambutol e eth1

Ethambutol (E, ETH)

Bonne diffusion tissulaire (os, LCR)

Elimination rénale => adapter posologies en cas d’insuffisance rénale

Toxicité principale = NOA (surveillance champ visuel, vision des couleurs)

Posologie : 15-20 mg/kg/j

  • 1200 mg = 3 cps de Myambutol

  • 1500 mg = 3 cps de Dexambutol

    Voie IV possible, posologie identique 


Aminosides

Aminosides

Streptomycine (S), Kanamycine, Amikacine

Bactéricides sur bacilles extracellulaires uniquement

Résistance primaire:

  • 2% en France

  • streptomycine 80% pour souches multi-R

  • kanamycine, amikacine actives sur la plupart des souches streptomycine-R

    Streptomycine, kanamycine : ototoxicité

    Amikacine : 7-10 mg/kg/j (< 1 g/j); coût >> streptomcycine

    Administration IM ou IV


Fluoroquinolones

Fluoroquinolones

Bactéricides sur bacilles intra- et extracellulaires

In vitro:

sparfloxacine > moxifloxacine = lévofloxacine > ofloxacine

Risque de sélection de résistance

 à réserver aux souches multi-R documentées

Bonne tolérance

Peu d’expérience clinique :

  • efficacité similaire à ETH en association avec INH et RIF

  • stratégies comprenant ofloxacine efficaces sur multi-R

    Levofloxacine : 500-1000 mg/j ; moxifloxacine : 400 mg/j


Ethionamide trecator

Ethionamide (Trecator™)

  • ATU nominative

  • Bactériostatique sur bacilles intra- et extracellulaires

  • Résistances croisées avec l’INH (gène inhA synthèse de l’acide mycolique)

  • Biodisponibilité variable

  • Tolérance gastro-intestinale difficile

  • Neurotoxicité prévenue par la pyridoxine

  • 500 mg/j (1 g/j mal toléré)


Autres antituberculeux de seconde ligne 1

Autres antituberculeux de seconde ligne (1)

  • Thiacetazone (ATU nominative) 

    • Longtemps utilisée en 1ère ligne en Afrique (faible coût)

    • Risque d’hypersensibilité chez VIH+

    • 150 mg/j

  • Cyclosérine (ATU nominative) 

    • Risque de convulsions

    • Activité limitée sur souches multi-R

    • 500 mg – 1000 mg/j


Autres antituberculeux de seconde ligne 2

Autres antituberculeux de seconde ligne (2)

  • PAS (ATU nominative) 

    • Faible coût

    • Mauvaise tolérance digestive

    • 10-12 g/j

  • Béta-lactamines 

    • Mycobactéries sécrétrices de béta-lactamases

    • Activité in vitro de amoxi-clav et imipénème

    • Pas d’efficacité in vivo


Traitement de 1 re intention d une tuberculose maladie 1

Traitement de 1ère intention d’une tuberculose maladie (1)

Schéma usuel en France (adaptation du schéma OMS)

Association de :

  • RIF

  • INH

  • PZA les deux 1ers mois

  • ETH les deux 1ers mois ??

    • au moindre doute sur une résistance ou en cas d’inoculum élevé (pneumonie, cavernes…)

    • utilité surtout en cas de résistance primaire à l’INH (5% en France)

       Adaptation secondaire à l’antibiogramme qui est indispensable


Traitement de 1 re intention d une tuberculose maladie 2

Traitement de 1ère intention d’une tuberculose maladie (2)

Durée totale:

  • Pulmonaire : 6 mois

  • Ganglionnaire : 6 mois

  • Osseuse ou méningée 9-12 mois

    Possibilité d’administration tri- ou bi-hebdomadaire après J14

    Intérêt de la Directly Observed Therapy

    Surveillance :

  • Transaminases J10, J30 puis /2 mois

  • Négativation des prélèvements respiratoires (J15 puis /semaine) : délai médian : 3 semaines (=> 2 mois)


Pr sentations combin es

Présentations combinées

Facilitent l’adhérence au traitement

Limitent (en théorie) le risque de sélection de résistance

Rifater™ :

  • RIF : 100 mg ; INH : 50 mg ; PZA : 300 mg

  • 1cp/12kg de poids /j

  • tolérance digestive médiocre 

  • un peu surdosé en INH

    Rifinah ™ :

  • RIF : 300 mg ; INH : 150 mg

  • 1cp/30kg de poids /j


Principes de la prise en charge de la tuberculose bk r sistant 1

Principes de la prise en charge de la tuberculose à BK résistant (1)

Diagnostic à évoquer systématiquement si :

  • rechute ou récidive

  • origine de certains pays (Europe de l’Est, Asie)

  • infection par le VIH

  • non réponse au traitement (délai ?)

     intérêt +++ d’attendre la négativation des prélèvements pour lever l’isolement


Principes de la prise en charge de la tuberculose bk r sistant 2

Principes de la prise en charge de la tuberculose à BK résistant (2)

Antibiogramme étendu +++

Au moins 3 médicaments supposés actifs:

  • historique des traitements => médicaments « nouveaux »

  • antibiogramme

    Privilégier :

  • médicaments de 1ère ligne

  • fluoroquinolones (= principal facteur prédictif de réponse au traitement)


Principes de la prise en charge de la tuberculose bk r sistant 3

Principes de la prise en charge de la tuberculose à BK résistant (3)

Traitement prolongé (> 18 mois) car pas d’INH ni de RIF

Surveillance de l’adhérence :

  • DOT +++

  • Hospitalisation (isolement +++)

    Discuter la chirurgie d’exérèse (tuberculose pulmonaire) si échec

    Efficacité d’une prise en charge adaptée: 70-80%

    (Telzak, NEJM 1995 ; Tahaoglu, NEJM 2001  ; Mitnick NEJM 2003)


Faut il traiter les infections latentes

Faut-il traiter les infections latentes ?

d’après les recommandations du CSHPF, 2002-2003

http://www.sante.gouv.fr/htm/dossiers/tuberculose/synthese_recom.pdf


Infection latente d finitions

Infection latente: définitions

Primo-infection = virage d’IDR = infection récente

à traiter comme tuberculose maladie si symptomatique

Infection latente = IDR > 10 mm sans notion de virage

Intérêt du traitement de la tuberculose infection

( portage asymptomatique)

 de moitié risque de maladie dans les 3-5 ans

coût-efficace


Infection latente indications du traitement

Infection latente: indications du traitement

Indications peu discutables :

infection récente

enfant, adolescent

précarité, alcoolisme, dénutrition

immunodépression

anti-TNF +++

VIH :  le seuil de positivité de l’IDR (5 mm) si CD4 bas

+/- origine de pays de forte endémie (Asie, Afrique subsaharienne)

Traitement peu appliqué


Infection latente modalit s du traitement

Infection latente: modalités du traitement

INH 6 mois

Pas de nécessité de prolonger sauf chez l’immunodéprimé (12 mois ?)

RIF + INH: 3 mois

 Adhérence

RIF + PZA : 2 mois

  •  Hépatotoxicité

  • si haut risque de résistance (Asie du Sud-Est)

  • avant immunodépression chez un malade ayant des séquelles pulmonaires de tuberculose


Indications de la corticoth rapie adjuvante

Indications de la corticothérapie adjuvante

  • Péricardite

  • Méningite avec confusion ou signes de localisation neurologique

  • Miliaire hématogène fulminante ou répondant lentement au traitement

  • Atteinte urinaire obstructive


Tuberculose et grossesse

Tuberculose et grossesse

Risque +++ de la tuberculose pour le nouveau-né (transmission dans le post-partum)

Médicaments théoriquement tératogènes :

  • INH : prévenu par pyridoxine

  • RIF à fortes doses (spina bifida)

  • PZA contre-indiqué (mais n’indique pas l’ITG)

  • Aminosides contre-indiqués

    Traitement indiqué : RIF + INH + ETH

    Attendre 2ème trimestre si possible (forme peu grave et non bacillifère)

    Isolement de l’enfant à la naissance si mère bacillifère

    Allaitement possible si mère non bacillifère et absence de tuberculose mammaire


Traitement chez l insuffisant r nal

Traitement chez l’insuffisant rénal

  • ETH: à éviter

    risque de NOA 

    posologies à adapter à la clairance de la créatinine

  • RIF, INH, PZA: posologies inchangées

  • Tous ces médicaments sont dialysables (administrer après la séance les jours de dialyse)


Traitement au cours de l infection par le vih

Traitement au cours de l’infection par le VIH

  • Impératif: traiter efficacement à la fois le VIH et le BK

  • Attention au syndrome de restauration immune

  • Pas de problème avec les analogues nucléosidiques

  • Préférer l’efavirenz: 800 mg/j

  • Si on choisit un IP: rifabutine

  • Surveillance des taux plasmatiques des médicaments


Mycobact ries non tuberculeuses g n ralit s

Mycobactéries non tuberculeuses : généralités

Environnementales => diagnostic difficile :

Terrain immunodéprimé = opportunistes

Prélèvements positifs à prendre en compte si :

Plusieurs

Site protégé (sang, os…)

Clinique compatible

Sensibilité aux antibiotiques souvent problématique

 Antibiogramme non standardisé sauf pour clarithromycine et M. avium

Recommandations thérapeutiques reposent sur données épidémiologiques et cas cliniques (rares pour la plupart des mycobactéries à l’exception de M. avium)


Mycobact ries non tuberculeuses clinique

Mycobactéries non tuberculeuses :clinique

  • Infections disséminées à M. avium chez VIH (CD4 < 50/mm3)

  • Pseudo-tuberculose à M. kansasii ou M. avium chez l’insuffisant respiratoire chronique

  • Ténosynovites post-inoculation à M. chelonae

  • Infection cutanée à M. marinum chez aquariophile

  • Ostéites post-chirurgicales à M. xenopi


Traitement des infections m avium r volutionn par les nouveaux macrolides

Traitement des infections à M. aviumrévolutionné par les nouveaux macrolides

Décroissance plus importante et plus rapide de la bactériémie chez VIH+

Supériorité clinique

Efficacité transitoire en monothérapie

  • émergence de résistance

  • mutation de l’ARN 23S (cible des macrolides)

  • délai : semaines ;  chez VIH+

  • mesurable in vitro (CMI corrélée à réponse clinique) = seul antibiogramme à demander

    Azithromycine (Azadose): 600 mg/j

    Clarithromycine : 1000 à 1500 mg/j


Traitement des infections m avium choix des mol cules associ es

Traitement des infections à M. aviumchoix des molécules associées

Repose sur essais cliniques menés chez VIH+ (forme disséminée)

ETH 1200 mg/j : bien toléré ; efficace

Rifabutine 300 mg/j (150 mg/j en association à la clarithromycine)

Amikacine (750 mg-1 g/j):

  • pas de supériorité chez VIH+ (comparaison à une multithérapie sans macrolide)

  • toxicité

  • peut être utile en début de traitement

    Fluoroquinolones (moxifloxacine, ciprofloxacine) activité in vitro, efficacité non démontrée en clinique


Traitement des infections m avium

Traitement des infections à M. avium

1er choix ( situation clinique):

Azithromycine (ou clarithromycine) + Rifabutine + Ethambutol  Amikacine (4-6 semaines)

Durée ???

  • VIH+ : dépend de la reconstitution immune sous antirétroviraux

     arrêt si guérison clinique et CD4 > 100/mm3 depuis 3-6 mois

  • Formes pulmonaires chez VIH-: > 12 mois

    Chez VIH+ : Corticothérapie initiale proposée dans les formes très inflammatoires ou en cas de syndrome de restauration immune


Traitement des infections m avium prophylaxie primaire chez vih

Traitement des infections à M. aviumProphylaxie primaire chez VIH+

Si CD4 < 50/mm3

Efficacité : 70% avant l’ère des antirétroviraux hautement actif ;  médiane de survie

Coût-efficacité ??

Risque de résistance

Macrolides:

Azadose 600 mg 2 cps 1fois/semaine ou 3 cps/semaine

Clarithromycine : 500mg x2/j

Efficacité probable sur toxoplasmose

Rifabutine : 300 mg/j si macrolides contre-indiqués (interactions +++)


Autres mycobact ries 1

Autres mycobactéries (1)

  • M. kansasii :

    • RIF + INH + ETH 18 mois (PZA : résistance naturelle)

  • M. xenopi :

    • Pathogène émergent ??

    • Peu de données

    • Clarithromycine (efficace in vitro et sur modèles animaux) + rifabutine + fluoroquinolone + amikacine


Autres mycobact ries 2

Autres mycobactéries (2)

  • Infections localisées (cutanées, tendineuses, ganglionnaires) à Mycobacterium chelonae ou M. marinum :

    • Clarithromycine  rifabutine ou ethambutol

    • Durée : 3-6 mois

  • M. ulcerans (ulcère de Buruli)

    • Afrique de l’Est, Australie

    • Chirurgie

    • Rifampicine + clofazimine

    • Clarithromycine et fluoroquinolones efficaces in vitro


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