Kiegészítő ismeretek

1. Kiegészítő ismeretek – immunitás

2. Gyulladás • A gyulladás összetett folyamat, amely a kórokozó elpusztításának, a szöveti ártalom elszigetelésének és a helyreállítás érdekében jön létre. • A gyulladás lehet akut vagy krónikus. Ez utóbbit a kórokozó, antigén tartós jelenléte váltja ki. • A gyulladás jellemző tünetei a pír (értágulat), duzzadás (szövetnedv felszaporodás), meleg, fájdalom, funkciókárosodás. A tüneteket az immunfolyamatok következtében felszaporodó fagocita sejtek, az erek tágulata, a kapilláris átjárhatóságának növekedése okozza. • Akut gyulladás: Lehet csak natív folyamat, vagy kapcsolódhat hozzá adaptív válasz is. A kórokozó bejut a szövetbe. Ennek hatására Mf-ok, neutrofil granulociták, hízósejtek gyűlnek a behatolás helyére. Ezek a sejtek citokineket, a hízósejt hisztamint, bradikinint termelnek, melynek hatására megjelennek a gyulladás tünetei. A Mf citokinek fokozzák a hajszálerek falán a granulociták kilépését a szövetek közé. A gyulladás helyén a kis erekben, a citokinek hatására véralvadás következik be, ami gátolja a gyulladás terjedését (a citokinek szállítása gátlódik). • Ritka esetben egész testre kiterjedő ún. szisztémás fertőzés (szepszis) alakul ki. Ilyen esetben test szerte megnő a kapillárisok áteresztő képessége, ami kiterjedt ödémához, véralvadáshoz vezet. Ezek együttesen halált okozhatnak.

3. Klónszelekció A limfociták az elsődleges nyirokszervekben alakulnak ki. A B-limfociták a csontvelőben keletkeznek, és ott válnak érett, naiv sejtekké. A T-limfociták szelekciója és érése a thymusban (csecsemőmirigy) játszódik le. Az érési folyamat során minden limfocitán egyféle, rá jellemző, genetikailag kódolt Ag receptor jelenik meg. A receptorok változatosságának alapját a kódoló gének átrendeződési képessége és az Ag-nel való találkozás következtében fellépő szomatikus mutációk képezik. A limfocita változatok száma nagyságrendileg megegyezik az evolúció során létrejött Ag-k számával (107-109). Az elsődleges nyirokszervekben azok a limfociták, melyeknek receptora saját struktúrákra specifikus, a fejlődés korai stádiumában elpusztulnak vagy érzéketlenné válnak (immuntolerancia) Az idegen Ag-re specifikus limfociták kikerülnek a perifériára és ha 1-2 napon belül nem találkoznak a megfelelő Ag-nel, akkor elpusztulnak, ha találkoznak akkor aktiválódnak. Az aktiválódás során osztódnak, differenciálódnak és effektor sejtek, valamint memória sejtek keletkeznek.

4. Citokinek (interleukinek) A sejtek közti kommunikációban és az immunfolyamatok szabályozásában részt vevő molekulák. Távoli sejteken is hatékonyak. Lehet serkentő és gátló hatásuk. • Autokrin hatás: visszahat ugyanarra a sejtre, amelyik termelte • Parakrin hatás: közeli sejteken hat. • Endokrin hatás: távoli sejteken hat. • Szerepük van a természetes folyamatokban, a limfocita aktiválásban, gyulladási folyamatokban. A TH1 és TH2 sejtek citokinjei serkentik a sejtes és humorális folyamatokat, de gátolják egymás működését. • Az egyik leggyakoribb citokin a γ-interferon (IFNγ), amelyet többféle sejt is termel. Aktiválja a Mf, NK sejteket, segíti a B-sejtek differenciálódását, a TC sejtek érését, az MHC-II megjelenését az APC sejteken.

5. Immunológiai memória Az immunológiai memória az irsz. „emlékező” mechanizmusa, mely során olyan sejtek képződnek, amelyek emlékeznek az adott Ag-re és annak újabb megjelenésekor rendkívül gyorsan és hatékonyan aktiválódnak és alakulnak effektor sejtekké. Ezáltal megakadályozzák a kórokozó elszaporodását. A memória kialakulása csak a T- és B sejtekre jellemző. a folyamat a másodlagos nyirokszervekben zajlik. A memória sejtek olyan aktiválódott T és B sejtek, amelyek védetté válnak az apoptózissal szemben. Vélhetően akkor jönnek létre, amikor már csökken az Ag koncentráció, az immunválasz utolsó szakaszában. A memória sejtek sejtfelszíni receptorai részben eltérnek az aktív effektor és a naiv sejtekétől. Ellenállnak az apoptózisnak viszont nagyobb Ag érzékenységük van, így egy következő Ag behatoláskor, kis Ag koncentráció esetén is gyorsan és hatékonyan reagálnak. Azonnal limfokin és Ig termelésbe kezdenek. A memória sejtek kialakulásuk után cirkulálnak a szervezetben, de a vérben és a lépben dúsulnak fel. A limfociták élettartama típustól függő. A nyugvó limfociták életideje néhány hét (a központi nyirokszervekben). Az aktiválódott limfociták néhány napig élnek és bizonyos számú osztódás után elöregszenek, lebomlanak. A memória sejtek hosszú életidejűek. a B-memória sejtek nyugvó állapotba kerülnek, a T-memória sejtek kis része időnként osztódik. A memória fenntartását többféle mechanizmus is biztosítja. • az Ag „állandó” jelenléte (gyakori kórokozók esetén) • más Ag (vírusok) által kiváltott IFN termelés időnként aktiválja és osztódásra készteti a memória sejteket • saját MHC jelenléte gyenge, de állandó kölcsönhatást biztosít, ami olyan citokinek termelését váltja ki, melyek a memória sejtek túléléséhez szükségesek, de immunválasz nem jön létre • a T és B sejtek közti kommunikáció is segíti a memória fennmaradását

6. Immuntolerancia • Az adott Ag-re való válaszképtelenséget jelenti. A limfociták érésének korai fázisában a saját struktúrákat felismerő sejtek elpusztulnak (programozott sejthalál) vagy érzéketlenné válnak. A limfociták aktiválódását más sejtek vagy az általuk termelt anyagok is gátolhatják. • Centrális tolerancia: A csontvelőben és a thymusban alakul ki. A B-sejtek esetében az Ag felismerő receptorok kialakulásakor az autoreaktív sejtek (saját Ag felismerő) egy része apoptózissal a csontvelőben elpusztul, míg egy részük kikerül a periférára. A periférián a B-sejtek receptorai átrendeződhetnek, így megszűnhet az autoreaktív tulajdonság, de véletlenszerűen létre is jöhet. A T-limfociták esetében a thymusban először egy pozitív szelekció játszódik le. A TCR kialakulását követően az idegen MHC-t felismerő T-sejtek elpusztulnak, míg a saját MHC-ra érzékeny sejtek differenciálódnak. Ezután egy negatív szelekciós folyamat zajlik. A saját MHC-saját Ag komplexre érzékeny típusok apoptózissal lebomlanak, míg a saját MHC-idegen Ag komplexre érzékenyek a perifériás nyirokszervekbe kerülnek.

7. Perifériás tolerancia: A másodlagos nyirokszervekbe esetlegesen kikerülő autoreaktív sejtek toleranciáját vagy pusztulását más immunsejtek, vagy faktoraik biztosítják. A tolerancia kialakulásakor másféle receptorok jelennek meg a sejt felszínén, illetve az egyéb sejtek által termelt anyagok hozzákapcsolódnak a sejthez és ez megakadályozza az osztódást. A tolerancia kialakulását az Ag koncentráció is befolyásolja. A saját Ag-nek mindig nagy koncentrációban vannak jelen, így ezekre válaszképtelenség alakul ki. A rákos sejteken pl. lecsökken a saját MHC mennyisége és a csökkent saját antigén mennyiség is aktiváló hatású. Kivételes esetekben saját Ag-re nem alakul ki tolerancia, pl. szemlencse sejtjei, vagy idegen Ag-nel szemben alakul ki tolerancia, pl. bélflóra. Immunológiailag kiváltságos helyek: Immunológiailag védett helyek, amelyek fizikai határ (tok) és az efferens nyirokkeringés hiánya miatt nem kerülnek kapcsolatba az irsz.-rel. Saját fehérjéik nem jutnak ki, így nem alakul ki szokványos tolerancia. A védettséget más mechanizmusok is segítik. Helyileg képződő immunszupresszív faktorok és citokinek, az MHC korlátozott megjelenése, T-sejt aktiválódást gátló sejtfelszíni struktúrák. Ezen szervekkel az irsz kialakulásakor nem kerül kapcsolatba, így nem azonosítja sajátjaként. A későbbiek során ezért, ha az irsz mégis hozzáfér ezen sejtekhez (pl. sérülés), akkor az autoimmun folyamatot vált ki. Ilyen helyek az agy, ivarmirigyek, prosztata, szem, méhlepény és magzat.

8. Vércsoportok Ismeretes, hogy az AB0 vércsoport esetében a vérplazma tartalmaz ellenanyagot, míg az Rh esetében nem. Az AB0 vércsoportnál nem alakul ki magzati összeférhetetlenség, míg az Rh esetében létrejöhet. A két rendszer közti különbség az antigén és az ellenanyag tulajdonságaiban keresendő. • Az AB0 vércsoport antigénjei azonosak a bélflóra baktériumainak sejtfalában található szénhidrát komplexekkel. A szervezet megtűri ezeket a baktériumokat, de a plazmában megjelenik az antigén elleni ellenanyag. Viszont a vércsoport antigént a szervezet sajátként érzékeli, így az ellen nem termelődik Ig. Így tehát, pl. egy A vércsoportú ember vvt-inek felszínén található A-antigénnel szemben tolerancia alakul ki, de az anti-B ellenanyag megjelenik a plazmában. A 0-s vércsoportú emberek vvt-i nem hordoznak AB0 Ag-t, így bennük mindkét ellenanyag megjelenik. • Az Rh antigénnek ezzel szemben nincs efféle sajátossága, így az Rh– emberekben nem termelődik anti-DIgG. Miért alakul ki Rh összeférhetetlenség és AB0 miért nem? • Ennek az ellenanyag típusa az oka. Az AB0 rendszer ellenanyagai IgM típusúak, amelyek igen nagyok (pentamer szerkezetű), ezért nem jutnak át a placentán. • Az anti-D ellenanyag (Rh) viszont IgG típusú, ami a szervezet legkisebb és leggyakoribb ellenanyagtípusa. Ilyen típusú ellenanyagok védik a magzatot a fertőzések ellen, mert ezek át tudnak jutni a placentán.

9. Autoimmunitás Olyan kórkép, melyekben a szervezet saját sejtjeit, szöveteit pusztító immunfolyamat, gyulladás jön létre. A folyamatban a kialakult tolerancia valamilyen oknál fogva megszűnik és az autoreaktív limfociták aktiválódnak. Lehet szervspecifikus vagy szisztémás (egész szervezetet érintő). Általános jellemzők: • Kialakulása mindig több tényezőhöz kötött. • Genetikai adottságok és a környezet egyaránt befolyásolja. • Általában krónikus lefolyású. • Családi halmozódás jellemzi. Kialakulásában szerepet játszó tényezők: • több gén együttes hatása • befolyással vannak rá a hormonok (nemi hormonok pl.) • vírusfertőzés • stressz • pszichoszomatikus betegségek

10. Néhány autoimmun betegség

11. Az immunfolyamatok szabályozása Az immunfolyamatok szabályozása több szinten valósul meg. • Limfociták szelekciója: Ez a legelső szabályzó folyamatok közé tartozik, ahol a saját receptorral rendelkező limfociták hatástalanítódnak, míg a nem saját receptorral rendelkezők az Ag hatására aktiválódnak és diffrerenciálódnak. • TH-sejtek: serkentik a limfociták klonális osztódását és differenciálódását, gátolják egymás működését. • Ag hatás: Hosszan tartó, magas koncentrációban jelen lévő Ag-nek a feljődési szakaszban (saját Ag) toleranciát váltanak ki. Idegen Ag-nel való kölcsönhatás a limfocita receptorok átrendeződését okozhatja, így a hatékonyság fokozódik. Idegen Ag mennyiségének csökkenése a válaszreakció során a folyamat leállását eredményezi • Ig koncentráció növekedése negatív visszacsatolással a folyamatot gátolja (ellenanyag közvetített szupresszió) • Citokinek serkentő és gátló hatásúak is lehetnek, távoli sejteken is hatnak. • Hormonok: A hormonok az irsz különböző résztvevőire lehetnek serkentő és gátló hatással.

12. Tumorimmunológia A tumor sejtek megváltozott fehérjéket termelnek (tumor antigén), amelyek megjelennek a sejtek felszínén. A tumor sejtek felszínén gyakran lecsökken az MHC-I mennyisége. Ezeket az irsz érzékeli és aktiválódnak a TC és NK sejtek. Némely esetben azonban a tumoros sejtek „kibújnak” az irsz ellenőrzése alól. Ezt többféle mechanizmus is kiválthatja. Bizonyos tumor antigének könnyen leválnak a sejt felszínéről, így lehetetlenné válik a tumoros sejt azonosítása. Más tumor sejtek növekedésserkentő faktorokat termelnek, így a sejtek szaporodása felgyorsul. A tumor sejtek képesek az immunválaszt gátló faktorokat (interleukineket) termelni. Bizonyos ellenanyagok nem gátolják, hanem serkentik a tumor fejlődését azáltal, hogy elfedik a tumorantigént és meggátolják a TC-sejtek működését.

13. Allergia Az irsz túlérzékenysége bizonyos antigénekkel szemben, ami gyulladásos folyamatokat okoz. Folyamatában megnövekedett IgE szint jellemző, a hízósejtek és bazofil granulociták által termelt anyagok okozzák a reakciót. Kialakulásában genetikai, környezeti hatások és az irsz működési zavara egyaránt szerepet játszanak. Az Ag IgE termelődést vált ki, ami kötődik a hízósejtekhez és a granulocitákhoz. Következő Ag megjelenéskor az IgE-vel jelölődött sejtek aktiválódnak és különféle mediátorokat (hisztamin, heparin, enzimek) termelnek, amelyek jellegzetes reakciókat okoznak (simaizmok, mirigyek, erek, érző idegvégződések) Asztma esetén a mediátorok hatására a hörgők gyulladása és beszűkülése következik be. Az IgE: Bár látszólag csak „bajt” csinál, de nagyon fontos szerepe van a többsejtű paraziták (pl. férgek) elleni védekezésben, ezért kis mennyiségben mindig megtalálhatók a szervezetben. Trópusi országokban, ahol a parazitafertőzés gyakori, az allergia ismeretlen, mert az IgE molekulák a paraziták hatástalanítására használódnak. Kifejezetten a fejlett országok betegsége az allergia, ahol az IgE eredeti funkcióját nem tölti be.

14. Immunhiányos állapotok • Lehet örökletes (elsődleges) és szerzett (másodlagos). • Az örökletes esetekben valamilyen génhiba miatt a limfociták mennyisége csökken, vagy hiányoznak, vagy működésképtelenek. Előfordulhat a citokinek hiánya is. Szerzett immunhiány okai lehetnek: • vírus vagy bakteriális fertőzések (HIV, CMV, EBV) • rossz táplálkozás, alultápláltság • citosztatikus gyógyszerek, sugárterápia hatására • mérgezések • bőr- ill. nyálkahártya sérülés • autoimmun folyamatok • szteroidok (a glükokortikoidokimmunszupresszív hatásúak) • tartós stressz • depresszió CMV: Cytomegalo vírus (herpesz víruscsalád) – mononukleózis, rákkeltő EBV: Epstein-Barr vírus (herpesz víruscsalád) – mononukleózist okoz, rákkeltő hatás