1 / 68

PRINCIPI TERAPIJE PRIMARNIH GLOMERULONEFRITISA

SLD – Nefrološka sekcija Novi Pazar jun 2011. PRINCIPI TERAPIJE PRIMARNIH GLOMERULONEFRITISA. Profesor dr Marina SAVIN. Autoimuni odgovor u primarnom GN. Imunološko oštećenje glomerula Proinflamatorni profil medijatora zapaljenja MPGN, MP, FSG

onaona
Download Presentation

PRINCIPI TERAPIJE PRIMARNIH GLOMERULONEFRITISA

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. SLD – Nefrološka sekcija Novi Pazar jun 2011 PRINCIPI TERAPIJE PRIMARNIH GLOMERULONEFRITISA Profesor dr Marina SAVIN

  2. Autoimuni odgovor u primarnom GN • Imunološko oštećenje glomerula • Proinflamatorni profil medijatora zapaljenja MPGN, MP, FSG • Antiinflamatorna imunosupresija MG, MCN, FSG • Nefrotski sindrom - Povećana propustjivost GBM • Smanjen ultrafiltracioni koeficijentglom.→(H)RI • Nefritički sindrom – smanjen GFR • TI oštećenje, lezije krvnih sudova – zapaljenje TI • KS senzitivni – KS rezistentni • Biopsija bubrega – histološka dijagnoza GN (protokol Th)

  3. Specifična Terapija primanih GN • KS su osnovna prva linija terapije svih primarnih GN sa NoSy • KS dovoljno dugo - važna je dužina a ne doza leka • Klasični i ’Novi – Klasični’ lekovi u drugoj liniji terapije su (Cyc, Chl) CsA i MMF (MPA) • Kod teških GN (česti relapsi, NoSy+RI poslednja 3-6mo) pulsevi MP, iv.Cyc, PF? • ACEi i ARB pojačavaju dejstva IS lekova • Važan parametar je trajanje i obim proteinurije do dijagnoze i početka terapije i stadijum HRI

  4. Primarni GN- Suportivna terapija • ACEi/ARB ciljna TA 130/80 mmHg • duretik LH • statini (ciljni LDL<2mmol/l) • male doze aspirina • prt >10gr/d, s Alb <20 gr/l: niskomolekularni heparin • (neslana dijeta) sa nadoknadom proteina • (terapija HRI)

  5. Primarni GN – proteinurija i RI parametri procene terpije GN • nefrotska proteinurija >3.5 g / 1.73 m2 / 24 h >= 50 mgr/kg/d; >=40 mgr/m2/h • urine p/cr>2 mg/mg • urin trake (albumin) 2+ • umerena proteinurija 2-3.5 gr/d • proteinurija < 2 (<1) gr/dan (Parcijalna remisija) • bez proteinurije < 0.2 gr/d (Kompletna REMISIJA) • HRI eGFR(MDRD) <90;<60;>120 ml/min/1.72m2 • preživljavanje bubrega - vreme do 2xsCr, vreme do ESRD (HD)

  6. FSG – prognostički faktori

  7. FSG – histološki prognostički faktori • Mezangijalna proliferacija – nezavisni faktor RI (dvostruk porast sCr) Pontocelli 1999 • Veći indeks skleroze koreliše sa razvojem HRI • Polumeseci – rapidno progresivna bolest • Histološke varijante (kolapsni tip) • TI promene - indeks hroniciteta visoko korelišu sa prognozom preživljavanja bubrega; loša prognoza kod difuzne FI i difuzna AT • Genetska FSG loša prognoza kod mutacija podocina, alfa aktin-4 i TRCP6 • ACE, AT1R i angiotenzinogen gen polimorfizam ne utiče na prognozu FSG

  8. FSG – prognostički faktori Vremenom se povećavaju u FSG i starenjem • Ix skleroze (obim lezije glomerula) • Ix hroniciteta (obim intersticijalne fibroze korteksa i obim atrofije tubula) • GFR opada Kolapsni oblik FSG ima lošu prognozu i čest je kod mladjih (Thomas 2006) Muškarci i crna rasa imaju lošiju prognozu

  9. FSG – prognostički faktori:RI • Renalna insufucijencija na početku terapije – lošija prognoza • Porast sCr u NoSy ne znači uvek HRI • Hipovolemija je zbog hipoalbuminemije i diuretske terapije (akutna ishemija bubrega) GFR može da se popravipotpuno • Glomerulski koeficijent ultrafiltracije umanjen do 50% redukcija GFR je zbog ishemije + renalni poremećaj ili zbog sravnjivanja podocita što smanjuje hidraulički konduktivitet • CAVE!Kod teške proteinurije sekrecija Cr u tubulima je povećana i eGFR je povećan prekorealnog

  10. FSG – prognostički faktori: proteinurija • Proteinurija je faktor prognoze i progresije FSG • Obim proteinurije • Nefrotski sindrom – loša prognoza > 10 gr/d • Priroda proteinurije ? • FE IgG marker prognoza terapije i remisije (50%)

  11. Parcijalna i kompletna remisija FSG • Kompletna i parcijalna remisija proteinurije podjednako dobra prognoza 10-godišnjeg preživljavanjebubrega Troyanov i Cattran 2005

  12. FSG – prognostički faktori • Ogovor na terapiju kompletna remisija Prt< 200 mgr/d i delimična remisija Prt pdjednako dobre za dugoročno preživljavanje bubrega (Troyanv 2005) • Proteinurija je najbolji klinički indikator prognoze, bolji od histološke prognoze • KS senzitivni FSG održavaju i renalnu funkciju, čak i u slučaju ponovljenih relapsa • KS rezistentni progrediraju u ESRD

  13. FSG – klinički prognostički faktori • Spontana remisija – dobra prognoza za pojavu HRI i za vreme preživljavanja bubrega • Kompletna remisija proteinurije retka • Parcijalna remisija proteinurije češća • Arterijska hipertenzija – faktor loše prognoze, pogoršava glomeulosklerozu • Hiperlipidemija u NoSy povećan KVS rizik i progresija bubrežnog oštećenja, statini smanjuju zapaljenje u bubregu, umanjuju oksidativni stres i poboljšavaju funkciju endotelijalnih ćelija Campese i Park 2007

  14. FSG – KS terapija- 1. linija • Trajanje : 8-12 N remisija u 25% (kratka th) • Trajanje : >= 6 M remisija u 60% (produžena th) • Doza: Pr 1 mgr/kg/d tokom 12 N ili 2 mgr/kg/drugi dan 12 N • Po redukciji Prt smanjuje se Pr po 5 mgr N • Doza održavajna 10 mgr/dan • Puna doza leka ujutru • Dijeta sa manje soli, unosProteina 0.8-1 g/kg/d + gubitak proteinurijom • TA < 130/80 mmHg ACEi, ARB • Statin Hol > 200 mgr/dL • CAVE! Ne koliko Pr već koliko dugo

  15. Terapija FSG – KS rezistentni • Cyc prva linija Th 8-12 N daje isti efekat kao KS; duža terapija je efikasnija ali i toksičnija • MMF ne savetuje se kao inicijalna terapija, osim primene kod kontraindikacije za KS • Kod steroid- rezistentnih mono Th Cyc ili Chl daje LOŠE rezultate • (česti) relapsi na KS (8N)- dodaj Cyc ili CsA • CsA radomizirane i kontrolisane studije : kompletna/parcijalna remisija u 50-60% bolesnika koji ne odgovore na krataku terapiju sa KS; (Cattran 1999): PR/KR 70%, RL 40%

  16. FSG – CsA • CsA radomizirane i kontrolisane studije : kompletna/parcijalna remisija u 50-60% bolesnika koji ne odgovore na krataku terapiju sa KS (12 N) • Inicijalna doza CsAdo 4 mgr/kg/d (Neoral) + Male doze Pr 10-20 mgr/d • Trajanje : 4 M; ako ima odgovora nastavlja se 1-2 godine u min efektivnoj dozi • Isključuje se polako (rizik od relapsa) • CAVE! CsA nefrotoksičnost • Takrolimus je podjednako efikasan kao CsA

  17. FSG - terapija • PF i imunoadsorpcija na Prt A : • Posle Tx bubrga rekurencije FSG Cirkulatorni permeabilni faktor Mezagijalna proliferacija • Pirfenidon (antihelmintik) • Oralni antifibozirajući agens +ARB (Chao 2007) • 21 bolesnik 13 M: GFR se pobljšava 25% sa -0.61 na -0.45 ml/min/1.73m2 • ND: dispepsija, sedacija, fotosenzitivni dermatitis

  18. FSG bez NoSy- terpija Prt < 2 g/d ne progredira u HRI i nema opasnosti od komplikacije NoSy, asimptomatska bolest • Kontrola TA sa ACEi i ARB Prt 2-3.5 gr/d i početna HRI • 1. ACEi, ARB • 2. statini • Pojušaj KS ako 1 i 2 nemaju dejstva na prt.

  19. FSG i izražena RI - terapija FSG i izražena (H)RI • PF i male doze Cyc ? • Pulsevi KS i oral Cyc ? • MMF (MPA), ACEi, ARB, statini

  20. FSG – visoko rizični bolesnici sa NoSy • 3 mini pulsa MP • MMF 2 gr/d 6-12 M, 1 gr/d sledećih 12-24mo • Male doze Pr – postepena redukcija • MPA (MMF) • 3 mini pulsa MP • CsA Neoral TBL 80-100 ngr/ml 6 mo, redukcija do minimalne efiksane doze do 24 mo • Male doze Pr do 12 mo (do 18 mo) M. Savin KCS

  21. Roziglitazon • Thizolidinedioni su insulin sezitivni, deluju putem aktivacije ekspresije RNA PPAR gama R • 5/6 nefrektomija smanjuje proteinuriju i fibrozu (Ma KI 2001) • Citoprotektivni efekat na podocite u kulturi -sprečava apoptozu podocita u PAN (Fanianabach KI 2007)

  22. Membranozni glomerulonefritis MG • Najčešći uzrok NoSy odraslih, 75% je idiopatski • Proteinurija, mikroskopska hematurija • Kod starijih HTA je češća i veća • HRI • Endemske infekcije hepatitis B i C, TBC • Lekovi • Neoplazme

  23. MG • Klasičan stav 65% MG ima spontanu remisiju za 5 godina praćenja (Schiepparti 1993) • MG i NoSy spontana remisija 30-35% • Spontana kompletna remisija do 5% (Ponticelli 1995) • Čest je relaps NoSy • 50% bolesnika sa NoSy razvije HRI • Održavanje niskog s. Albumina <25 gr/l faktor lošeg preživljavanja bolesnika

  24. MG • Specifična terapija : KS, Cyc, Chl, CsA, MMF(MPA) poboljšava ishod i prevenira komplikacije NoSy • Simptomatska - konzervativna terapija : ACEi, ARB, statini, diuretik, male doze aspirina, antikoagulantna profilaksa

  25. MG – prognostički parametri

  26. MG • POVOLJNA GRUPA : Normalan sCr i Prt<4gr/d tokom 6 mo imaju šansu za progresiju u HRI za 52 mo od 6% • NEPOVOLJNA GRUPA : Povišen sCr ili pogoršanje funkcije i/ili Prt>8gr/d tokom 6 mo imaju šansu za progresiju u HRI 52% • Normalan sCr i Prt <4gr/dan je rizik za HRI je gori nego kod povoljne grupe a manji od nepovoljne grupe Cattran 1997

  27. MG – terapija Mali rizik – eGFR normalan, uP/Cr=<3 perzistentno Intermedijerni rizik – eGFR normalan, 6<uP/Cr=>3 tokom 6 meseci Visok rizik – opadanje eGFR i/ili uP/Cr>6 tokom 6 meseci Cattran 2007 PH parametri ne mogu da poboljšaju ovu podelu Cattran 2007

  28. Parametri prognoze • Povišen IgG i alfa(1) mikroglobulin u mokraći koreliše sa TI oštećenjem, nezavisno od veličine ukupne proteinurije Bazzi 2001 IgG / Cr u urinu <110 mgr/gr remisija je 100% IgG / Cr u urinu >110 mgr/gr remisija je 20% Alfa1 MikroGlobulin / Cr u urinu <33.5 mgr/gr remisija 77%; za >33.5 mgr/gr remisija u 17% • B2MG urina >0.5 mcgr/ml faktor HRI

  29. RI • Renalna insuficijencija, sCr>1.4 mgr/dl na kliničkoj manifestaciji progresija u ESRD • Značajan % ima funkcionalnu RI zbog hipovolemije u NoSy sa hipoalbuminemijom, visoka doza diuretika ili lekom izazvan akutni TIN

  30. MG – prognostički parametri

  31. MG - Histološke odlike TI • CAVE! • Ix hroniciteta AT i FI ne predvidjaju ishod nezavisno od kliničkih parameta proteinurije i RI i ne koreliše sa opadanjem funkcije ili sa inicijalnom Prt (kao fokalna AT i fokalna FIkod FSG)

  32. MG i NoSy terapija • Meta analize : oralni KS u umerenoj doze i kraćem periodu do 6 mo nemaju dejstva na remisiju NoSy ili na 5-godišnje preživljavanje bubrega u odnosu na MG bez terapije (Hogan 1993) • KS rezistentan MG ? Terapija kratka i u maloj dozi • KS senzitivni MG 5-10% bolesnika • Spontana remisija MG ?

  33. MG i NoSy • Chlorambucil 12 mo nema dejstva na Prt(Lagrue 1974) • Cyc oral 1.8 mgr/Kg/d 12 mo trend opadanja Prt, ns kod 22 bolesnika (Donadio 1974) • Cyc oral + varfarin/dipiridamol 36 mo smanjuje Prt, mnogo neželjenih dejstava(Tiller 1981) • Cyc oral 6 mo + varfarin/dipiridamol 36 mo opadanje Prt (Murphy 1992) • Cyc pulsevi ne smanjuju rizik od ESRD • Cyc pulsevi + KS pulsevi 6 mo bez poboljšanja HRI (Falk 1992)

  34. MG i NoSy – ciklična terapija KS i Chl • Ponticelli protokol (1995) MP/Chl 42 bolesnika sa NoSy • 6 meseci terapije – 3 ciklusa 2-mo monoTh: MP 1gr iv u 3 dana i MP-oral (0.4 mgr/kg/d) 1mo Chl (0.2 mg/kg/d) 1 mo 10 godina praćenja preživljavanje bubrega 92%; remisija Prt 83% Kontrola – suportivna terapija preživljavanje bubrega 60%; remisija Prt 38%

  35. MG – ciklična terapija KS + Chl/Cyc MP/Chl ili MP/Cyc 87 bolesnika sa NoSy - 3 god praćenja- slično dejstvo na suzbijanje Prt i RI • 6 mo th – 3 ciklusa 2-mo monoTh: MP 1gr iv. u 3 dana i MP-oral (0.4 mgr/kg/d) 1mo; Chl (0.2 mg/kg/d) 1 mo • 6 mo th – MP 1gr iv u 3 dana Pr-oral (0.4 mgr/kg/d) 1 mo; Cyc oral 1 mo (x 3) MP+Chl: preživljavanje bubrega 90%; remisija Prt 82%, relaps NoSy 31% MP+Cyc: preživljavanje bubrega 89%; remisija Prt 93%, relaps NoSy 25% Ponticelli protokol (1998)

  36. MG i NoSy – ciklična terapija KS i Cyc • Jha (2007) Pr/Cyc oral 47 bolesnika sa NoSy • 6 meseci terapije – • 11 godina praćenja preživljavanje bubrega 89%; remisija Prt 72% Kontrola – suportivna terapija 11 godina praćenja preživljavanje bubrega 60%; remisija Prt 35%

  37. MG i NoSy - MMF • MMF može da popravi % remisije u MG • Nekontrolisane studije, male grupe • Na mikofenolat – za MG u HRI • MMF+Pr ili MF+Pr popravljaju proteinuriju • Retka je kompletna remisija • Česti relapsi • Dužina terapije? • 2 godine (naš stav)

  38. MG - CNI Cattran (2001) 51 NoSy normalna funkcija • CsA 3.5 mgr/kg/d 1 go vs. Placebo • Odgovor na Th : 75% vs. 22% • Relapsi : 52% respondera Praga (2007) 25 NoSy normalna funkcija • TAC 0.05 mgr/kg/d 1 go + 6 mo redukcija leka vs. samo simptomatska terapija • Odgovor na Th 94% vs. 35% • Relapsi 50% respondera

  39. MG i NoSy- protokol • Ciklična terapija MP/Cyc ili MP/Chl • Prvi relaps : Ponovi cikličnu terapiju • Drugi relaps : CsA ili TAC • Treći relaps : CsA ili TAC • Bez odgovora na CNI : MPA

  40. MG – nenefrotska Prt • Asiptomatski bolesnici • Minimalni rizik za razvoj ESKD • Normoalbuminemija • Suportivna terapija : TA 120/80 mHg • ACEi, ARB • Statini • Male doze aspirina (KVS)

  41. MG- i progresija RI KS oral, iv nemaju dejstva CNI ne davati kada je eGFR<50-60 ml/min Benefit : oral Cyc ili oral Cyc +Pr 12 mo; ili Ponticelli protokol Cyc iv CAVE! ne primenjuj MPA + male doze Pr ?

  42. MG i HRI ili stariji

  43. MG i ACTH – usporava HRI • Samo davanje KS u MG nema dejstva i ne daje se niu MG sa HBI • KS + Aza bez dejstva u MG • Sintetski ACTH efikasan za eGFR i prevenira ESRD, nema dejstva na Prt

  44. MPGN primarni Nagla pojava hematurije, teška Prt, otoci, HTA

  45. MPGN – nepovoljni prognostički faktori Cameron 1983 : 10 god preživljavanje 40% MPGN I sa NoSy 10 god preživljavanje 85% MPGN I bez NoSy

  46. ThMPGN • Antikoagulantna terapija : heparin, varfarin +KS / + Cyc • Aspirin 975 mgr/d i dipiridamol 325 mgr/d daje bolje preživljavanje bolesnika, nema dejstva na proteinuriju, hematuriju, C • Heparin daje bolju renalnu funkciju (Zimmerman 1983), komplikacije isključuju preporuku

  47. MPGN preporuke • Pr oral, alternativno u NoSy sa dobrom renalnom funkcijom u dece, odrasli bez efekta • TA 130/80 mmHg, ACEi, ARB • Aspirin + dipiridamol kod umerenog smanjenja GFR u NoSy odraslih, slab dugoročni efekat • Iv MP i oral/ iv Cyc ili MMF – kod agresivnog toka sa pojavom RI unutar 3 mo u NoSy • PF 7 sesija (dnevno ili na drugi dan) kod rapidnog toka RI ?

  48. 2-god prospektivna studijarani faktori prognoze MPGN I 21 M 10 Ž (45.9+-2.8 god) randomizirani u 3 th protokola • 11 bol. pulsevi MP cum.1.5-7.5 gr + pulsevi Cyc cum. 0.6-3 gr cyc/aza 50mgr/d; pr 0.2-0.5mgr/d • 8 bol. pulsevi MP cum. 1.75-5 gr cyc/aza 75mgr/d (64%); pr 0.2-0.5mgr/d • 12 bol.pr 0.2-0.5 g/kg/d (61%); svi – dipiridamol • SVI : ACEi Savin M, Grujičić M, Nešić V, Todorović Z, Basta Jovanović G.Early prognosis of nephrotic syndrome in MPGN type I – morphological and biochemical markers. XLIV ERA-EDTA 2007

  49. Početne karakteristike • s Cr 176+-211 umol/l, • CCR 43.8+-23.2 ml/min/1.72m2, • proteinurija 8.6+-5.4gr/d • Svi su završili studiju, HD NE za 2 godine praćenja

  50. Razlike izmedju Th grupa • najbolji rezultat proteinurije na kraju 24-og mo postigla je grupa sintenzivnom imunosupresijom (pulsevi MP i Cyc), u odnosu na grupu MP i grupu dip/(pr)

More Related