Diabetologi

1. Diabetologi Repetition av fysiologin Diabetessjukdomen Antidiabetika Jakob Näslund, läkare, doktorand, avdelningen för farmakologi, inst. för neurovetenskap och fysiologi, GU

2. Introduktion • Diabetes – från grekiskans διαβαίνειν, bl.a. ’att passera igenom’ • Känd sedan antiken • Två huvudsakliga undergrupper – typ 1- och typ 2-diabetes • Banting& McLeod: pankreasextrakt verksamt mot diabetes; Nobelpris 1923

3. Diabetes i världen… ≈350 miljoner drabbade i världen ≈95% typ 2-diabetiker Högst prevalens i Mellanöstern och Oceanien

4. Diabetes i världen…

5. … och i Sverige 7% av männen, 5 % av kvinnorna Typ 1-diabetesprevalens näst högst i världen: 1/10 av svenska diabetiker har typ 1-diabetes Kopplat till i Norden särskilt vanliga HLA-subtyper (DQ8-varianter, även kopplade till celiaki)

6. Kort fysiologirepetition

7. Glukos • Hur kroppen framförallt fördelar energi mellan vävnader • Tas upp från föda, bildas från andra upptagna näringsämnen av levern • Finns energiberoende transportörer (i tarmen, bl.a.) och diffusionsstyrda

8. Glukostransport Tretton transportproteiner, fyra välkaraktäriserade. Medierar passivt, koncentrationsberoende glukosupptag • GLUT1 – uttrycks av många cellertyper; erytrocyter, m.m. • GLUT2 – främst i tunntarm, njure, pankreas och lever • GLUT3 – framförallt i neuron och i placenta, • GLUT4 – insulinstyrd! Höguttryckt i tvärstrimmig muskulatur och i fettväv ATP-beroende glukostransportörer styr bl.a. upptaget från tarmlumen Glukos-natriumkotransportörer viktiga för glukosåterupptag i njuren

9. Metabol reglering Många processer för att höja blodsockret Sympatikuspåslag Cirkulerande adrenalin Glukagon Thyroideahormon GH Kortisol

10. Metabol reglering Men få för att sänka! Insulin CCK (ökar inte upptag!) Arbete i skelettmuskulatur

11. Metabol reglering Högt blodglukos Lågt blodglukos Glukagon frisätts från α-celler i pankreas Insulin frisätts av β-celler i pankreas Pankreas Lever Perifer vävnad tar upp glukos från blodet Levern stimuleras till frisättning av lagrad glukos (glykogenolys) och till nytillverkning (glukoneogenes) Blodglukos normaliseras

12. Insulin • Stimulerar perifer vävnad till ökat glukosupptag, • Stimulerar levern till ökat glukosupptag & -inlagring • Nedreglerarglykogenolysen

13. Reglering av insulinsekretionen Tunntarm Digererad föda Blodet Glukos Fett Aminosyror GI-hormoner, framförallt GIP + + + δ-cell - - β-cell + α-cell

14. Hur glukos påverkar insulinsekretionen i β-celler Glukos Insulin GLUT-2 Glukos Glukokinas Fosfolipas C-signalväg med fosfatidylinositol 4,5-bisfosfat Glukos-6-fosfat Oxidation ATP Ca++ Depolarisation K+ ATP-känslig kaliumkanal stängs; K+ stannar i cellen Kalciumkanal öppnas; Ca2+ flödar in i cellen

15. Insulinreceptorn Insulin α - -S-S- - α Glukos S-S- -S-S β β Tyrosinkinas Glukossyntes Insulinreceptorsubstrat (IRS), fosforylering av enzymer Proteinsyntes Glukostransportörer rekryteras Fettsyntes Tillväxt, förändring av genuttrycksmönster

16. Diabetessjukdomen

17. Två huvudtper: dels typ I • T-cellsmedierad destruktion av β-cellerna • Debuterar tidigt; mycket ovanligt efter 35 • Stark ärftlighet; prevalensen är 0,5% risken om 1:agradssläkting sjuk 7% Kopplat till genetisk variation i HLA-systemet Hypo-, hypertyreos, celiaki associerar • Korsreaktivitet troligen viktigt för patogenes Vissa virusinfektioner

18. … och så typ 2 • En del av det metabola syndromet • Stark ärftlighet • I sig viktig riskfaktor för hjärt-kärlsjukdom • Minskad känslighet för insulin hos målcellerna, mekanismerna dock osäkra • Progredierar, β-cellerna bränns successivt ut

19. Apropå typ 2 • Nedsatt glukostolerans/insulinresistens Lägre insulineffekt i målcellerna,. Förstadium till diabetes typ 2. • Graviditetsdiabetes – nedsatt glukostolerans vid graviditet Drabbar c:a 3% av alla kvinnor i Sverige Försvinner vanl. postpartum; c:a 30% utvecklar senare typ 2-diabetes

20. Två mindre vanliga typer • MODY - MatureOnset Diabetes of the Young Autosomalt dominant; många olika enzym kan vara drabbade Progredierar inte Mild klinisk blid • LADA – LAteonset Diabetes of the Adult Autoimmun (som typ 1) Progredierar långsamt Kan skötas som en typ 2 i början

21. Hur ställs diagnosen? • Glukosnivån hos friska: ≈3,5 mmol/l i fasta, ≈6,5 mmol/l efter måltid • Fasteglukos på över 6,1 mml/l: ett av kriterierna för det metabola syndromet • Symptom samt… Fasteglukos över 7 mmol/l • Om mellan 6,1 och 6,9 så görs… Glukosbelastning utförs ofta och blodglukos mäts efter två timmar vid två tillfällen

22. Vad händer? • Kronisk hyperglykemi – glukos kvar i blodet! • Ökat kolloidosmotiskt tryck i blodet ger… Stora urinmängder Törst • Avmagring – cellerna svälter, beror också på… Även ökad fettnedbrytning (lipolys) Minskad nybildning av fett • Trötthet – energibrist men också Intorkning Elektrolytrubbningar

23. Vad händer? • Myopi (närsynthet) – glukos & glukosmetaboliter ansamlas i linsen, drar åt sig vatten & sväller • UVI:er& underlivsklåda ökad utsöndring av glukos; hämmar neutrofiler, mat åt bakterier

24. Senkomplikationer • Glukos reagerar med andra kolhydrater & proteiner, glykering; stör funktionen Små blodkärl särskilt utsatta Kärlskador i ffa njurar, perifera nerver, retina • Även stora kärl störs Ökad risk för ateroskleros& plackbildning … och därigenom hjärtinfarkt & stroke

25. Senkomplikationer • Småkärlsskadorna ger följder & symptom såsom… Nedsatt syn Nedsatt njurfunktion; mikroalbuminuri Nedsatt sårläkningsförmåga Nedsatt känsel Potensproblem Störning av autonom reglering av ex. hjärta

26. Parametrar att följa • Blodglukos – för att justera insulindos i vardagen • HbA1c, hemoglobin som reagerat med glukos - bättre långtidsmarkör. Friska: 3,5 % - 5 %, mål för behandling: <6,5%; mäts dock numera i mmol/mol • Dessutom blodfetter, blodtryck, samt (längre fram), ögonbottensstatus och njurstatus (mikroalbuminuri)

27. Akuta tillstånd Huvudsakligen två Ketoacidos Hyperglykemiskt, hyperosmolärt syndrom

28. Ketoacidos • Debuterande typ 1-diabetiker framförallt! • Metabolismen omregleras som vid svält – försöker bränna fett • Mycket kraftig effekt hos typ 1:or – inget insulin som kan hämma glukagon! • Olika lipas hämmas av insulin & aktiveras av glukagon – triglycerider bryts ned till glycerol& fria fettsyror; frisätts till blodet

29. Ketoacidos • Kräver oxalacetat för att gå in i citronsyracykeln – dock brist vid diabetes (kroppen gör hellre om detta till glukos) • Fettsyrorna görs istället om till ketoner (aceton, acetoacetat, β-hydroxybutyrat…) … som är sura!

30. Ketoacidos • Njurens förmåga att kompensera är störd (intorkning; elektrolytrubbningar) • Acidos kan snabbt utvecklas, särskilt hos barn (timmar!) • Presenterar ofta med buksmärtor, slöhet, medvetandeopverkan • Livsfarligt! • Ges insulin, volymtillförsel, kalium

31. Hyperglykemiskthyperosmolärt syndrom • Drabbar ffa äldre typ 2-diabetiker • Typiskt förlopp: infektion, infarkt, annan sjukdom (ökat insulinbehov, men kan inte kompensera) • Extremt högt blodsocker (uppemot 60 mmol/l) följden inom några dagar • Livsfarligt; sköra patienter! • Insulin, korrigera elektrolytrubbningar

32. Antidiabetika

33. Diabetesbehandling • Typ 1 behandlas alltid med insulin • Typ 2 behandlas med po-farmaka men till slut oftast även med insulin • MODY behöver ofta inte behandlas; lågdos insulin om behov • LADA behandlas med po-farmaka men till slut även med insulin

34. Behandling vid typ 2-diabetes • Nedsatt insulinkänslighet måste inte bli diabetes! Kost Rökstopp Motion • Orala antidiabetika är nästa steg med målen att Öka insulinets effekter perifert Minska glukosproduktion/-upptag Öka insulinfrisättning • Till slut räcker inte β-cellsfunktionen till, och insulin måste tillföras

35. Behandling vid typ 2-diabetes Rekommenderat målvärde är ett HbA1c under 6,5%, 5-6% för yngre patienter samt ett fastesocker på 4-6 mmol/l, efter måltid högst 8-9 mml/l

36. Livsstilsförändringar • Kost mycket viktigt, dietistkontakt skall erbjudas Typ I: kostråd för att undvika hypoglykemier, ge ett gott HbA1c. Viktuppgång ofta önskvärt Typ II: fokus på energireduktion och en mer gynnsam fettprofil; gott HbA1C • Fokus på lågfettkost under de senaste årtiondena; måttligt god effekt på HbA1c och vikt

37. Livsstilsförändringar • Liknande effekt av högfettskost; lågkolhydratkost, extrem dito (’LCHF’) är svårvärderad, små och rätt korta studier • Även medelhavskost bra • Ändrat aktivitetsmönster viktigt • Rökstopp alltid ett mycket viktigt mål • Alkohol är inte uteslutet, men måtta!

38. Orala antidiabetika - sulfonureider Sulfonureider verkar via sulfonylureareceptorn SUR1 på β-celler: ATP-beroende kaliumkanaler stängs, med högre kalcium- och insulinfrisättning som följd

39. Verkningsmekanism, SU-preparat Glukos Insulin GLUT-2 Glukos Glukokinas Fosfolipas C-signalväg med fosfatidylinositol 4,5-bisfosfat Glukos-6-fosfat Oxidation SU-preparat ATP Ca++ Depolarisation K+ ATP-känslig kaliumkanal stängs; K+ stannar i cellen Kalciumkanal öppnas; Ca2+ flödar in i cellen

40. Orala antidiabetika - sulfonureider • Metaboliseras snabbt • Dock glukossänkande effekt uppemot ett dyg; ges en eller två gånger om dagen • Sänker HbA1c med 1-1,5% • Vanliga biverkningar GI-besvär Viktökning Hjärtpåverkan? • Kontroversiella i viss mån – bränner ut β-celler? • Exempel på preparat: glimeperid, glibenklamid, glizipid och glimeperid

41. Meglitinider • Repaglinid, nateglinid; sänker plasmaglukos via SUR1-receptorn och ATP-beroende kaliumkanaler • Annat bindningsställe • Mindre hypoglykemisk risk; snabbare tillslag och kortare duration

42. Metformin • Läkemedelsklass som heter biguanider; enda reg. preparatet • Hög glukoneogenes hos typ 2-diabetikers hepatocyter, uppemot 3 ggr friskas: svar på av kroppen upplevd svält! • Metformin minskar denna kraftigt: sänkt blodglukos

43. Metformin • Även effekt på musklers och fettvävens glukosupptag • Biverkningar: Illamående GI-besvär Mildras vanligen med tiden • Laktacidoshos f.f.a. äldre med njurpåverkan; Glukoneogenesen i levern är kroppens huvudsakliga väg att göra sig av med laktat; problem följer om nurens buffrande kapacitet är nedsatt

44. Metformin • Väldokumenterat god effekt, såväl mikro- som makrovaskulärt. • Positiv effekt på kardiovaskulär morbiditet och mortalitet: förstahandsval! • Även goda effekter på glukosstatus vid minskad glukostolerans • Positiva effekter vid graviditetsdiabetes, dock begränsat kunskapsläge • Kontraindicerat hos hjärtsviktspatienter, gravt lever- och njursjuka

45. Alfaglukosidashämmare • Akarbos; hämmar nedbrytning av långkedjiga kolhydrater i tarmen • Tilläggsbehandling antingen till livsstilsbehandling eller till annan farmakologisk behandling • Viss egeneffekt på kardiovaskulär morbiditet • Effekt på prediabetes • Problem med GI-biverkningar, främst flatulens

46. Tiazolidindioner/glitazoner • Agonister till PPARγ; transkriptionsfaktor viktig för bl.a. fettcellsfunktion & glukosmetabolism i muskel • Ökar insulinkänsligheten långsamt • Minskar insulinbehovet med upp till 1/3 • Även effekter på HDL/LDL-kvot, glukosfrisättning från levern, aptit (inducerar leptin)

47. Tiazolidindioner/glitazoner • God effekt på kardiovaskulär sjuklighet, HbA1c, skyddar mot typ 2-utveckling i insulinresistenta • Pioglitazon (Actos) enda medlet i Sverige • Biverkningar: Ödemtendens Viktökning (mest p.g.a ödemen) Kardiovaskulära händelser Leverpåverkan

48. Inkretiner Liten familj hormoner som… Inkluderar GLP-1 och GIP Utsöndras från celler i tunntarmen Höjer insulinutsöndringen Minskar glukagonsekretionen Bidrar till mättnadskänsla Minskar syrasekretion i och tömning av magsäcken Bryts ned av enzymet DPP-4 Blivit mål för läkemedel (DPP-4 med)!

49. DPP4-hämmare, GLP-analoger Insulinfrisättning stimuleras GIP, GLP-1 Blodglukos sänks Glukagonfrisättning inhiberas DPP-4 inaktiverar GLP-1 DPP-4-hämmare minskar enzymaktiviteten och minskar därigenom blodglukosnivån

50. DPP-4-hämmare, GLP-analoger • Nya droger, sitagliptin (DPP4-hämmare), glukagonlik peptidanalog (exenatid). Tillägg till metformin eller SU-prep. • Biverkningar Hypoglykemi GI-biverkningar Huvudvärk och yrsel