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REUNIÓN CLÍNICA SOCHED AGOSTO 2012. Jorge Sapunar Z UNIDAD ENDOCRINOLOGIA HOSPITAL REGIONAL – UNIVERSIDAD DE LA FRONTERA CLINICA ALEMANA TEMUCO. Caso Clínico. Edad: 37 años Sexo: Masculino Motivo consulta: Amaurosis OD .
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REUNIÓN CLÍNICA SOCHEDAGOSTO 2012 Jorge Sapunar Z UNIDAD ENDOCRINOLOGIA HOSPITAL REGIONAL – UNIVERSIDAD DE LA FRONTERA CLINICA ALEMANA TEMUCO
Caso Clínico • Edad: 37 años Sexo: Masculino • Motivo consulta: Amaurosis OD. • Otros síntomas: Cefalea frontal progresiva de 3 años de evolución. Pérdida de líbido • Antecedentes personales: Ninguno • Antecedentes familiares: DM2, HTA • Examen físico: IMC 32, hemianopsia temporal izquierdo y amaurosis derecha por confrontación.
Caso Clínico • Exámenes al ingreso SU (18/08/2011): • RNM: macroadenoma hipofisiario (4,4 x 3,5 x 3,3 cm), con extensión supraselar e invasión del seno cavernoso izquierdo y clivus. • Prolactina: 14.525 ng/ml. • Se inicia bromocriptina y como patología GES es derivado al Hospital Clínico Universidad Católica para cirugía. • Estudio hormonal adicional: IGF-1: 336 y PTG 75gr con GH que no frena. Se sospecha adenoma mixto sin clínica de acromegalia.
Caso Clínico • Resección transesfenoidal de macroadenoma de hipofisis (4/1/2012). Paciente evolucionó favorablemente, sin evidencias de fístulas ni desarrollo de diabetes insípida. • Los hallazgos morfológicos e inmunohistoquímicos corresponden a un adenoma hipofisiario productor de prolactina. • Estudio inmunohistoquímico: -Reactividad positiva intensa para Prolactina y CK8 (patrón difuso) -Reactividad para GH en menos del 0,5% de las células. -Estudio para FSH, LH y p53 resultó negativo -Ki67 < 1%
Caso Clínico • Control post-operatorio 3 meses (CEDIUC) : • Paciente en buenas condiciones • Exámenes: Prolactina: 196 ng/ml, Testosterona: 121,8 ng/mL, IGF-1: 497mg/mL, Cortisol: 13.1 ug/mL, TSH: 1.6 uUI/L y T4: 5.90ug/dL. • Campo visual:Amaurosis OD y hemianopsia temporal OI • RM Silla Turca : • Ausencia de tumor selar y supraselar • Herniación de la cisterna supraselar, desviación del tallo hipofisiario a derecha y desplazamiento inferior de los recesos inferiores del tercer ventrículo. • Tumor remanente en las paredes de la silla turca, clivus y seno cavernoso izquierdo. • Se indica Cabergolina 0,5 mcg 2 comprimidos días martes y jueves.
Caso Clínico • Control post operatorio 6 meses (CDT Temuco): • Exámenes: Prolactina: 127 ng/ml, Testosterona: 1.38 ng/mL, IGF-1: 1489mg/dL • RM Silla turca: Persistencia de masa tumoral en paredes de silla turca, clivus y seno cavernoso izquierdo. • Se mantiene Cabergolina y se inicia Nebido 1000mg im c/3 meses. • Por valores elevados de IGF-1 se sospecha nuevamente tumor mixto. Se solicita PTG 75gr con GH para evaluar tratamiento complementario con análogo de Somatostatina.
PROBLEMA CLINICO • Macroprolactinoma con elevación de IGF-1 y PTG 75 sin frenación de GH. • Estudio inmunohistoquímico con reactividad para GH en menos del 0,5% de las células. • Aumento post-operatorio en los niveles de IGF-1, con marcada reducción en los niveles de Prolactina (14.525 a 127 ng/ml) • GH post carga suprimida/ NTG.
TEMARIO • Tumores productores de Prolactina y GH • Macroprolactinomas con producción subclínica de GH • Transformación de Prolactinomas en tumores mixtos • ¿Puede la hiperprolactinemia afectar los niveles de IGF-1?
TUMORES PRODUCTORES DE PROLACTINA Y GH • 30-40% de los adenomas productores de GH tienen secreción de Prolactina concomitante. • La producción combinada de GH y Prolactina se encuentra en 4 tipos morfológicos de adenomas: • Adenomas mixtos de células productoras de GH y Prolactina. • Adenoma de células somatomamotropas. • Adenomas de células madres primordiales acidófilas y monomorfas. • Adenomas Plurihormonales
Pathohistological classification of pituitary tumors: 10 yearsof experience with the German Pituitary Tumor RegistryWolfgangSaeger. Eur. J. Endocrinol. 2007; 156 203–216
Adenomas Mixtos de células productoras de GH y Prolactina Formados por células somatotropas que expresan GH y lactotropas que expresan Prolactina.
Adenoma de células somatomamotropas Presencia de GH y Prolactina en el citoplasma de la misma célula tumoral.
Adenomas de células madres primordiales acidófilas y monomorfas Células tipo oncocito, cuerpos fibrosos, PAS positivo
TUMORES PLURIHORMONALES En IHQ expresan GH combinada con PRL, TSH, ACTH y/o subunidad alfa. Pueden ser uniformes o plurimorfos
A case of macroprolactinoma with subclinical growth hormone productionKageyama K Endocrine J. 2002; 49: 41-7 • Varón 59 años referido para estudio de macroadenoma hipofisiario que consultó por clínica de ocupación selar. • PRL 528 ng/ml, IGF-1 600 ng/ml. • GH basal 1,9 ng/ml
A case of macroprolactinoma with subclinical growth hormone productionKageyama K Endocrine J. 2002; 49: 41-7
A case of macroprolactinoma with subclinical growth hormone productionKageyama K Endocrine J. 2002; 49: 41-7 • Células cuboideas cromófobas con núcleos pleomorfos. • IHQ (+) GH y PRL en la misma célula • mRNA para PRL y GH en la mayoria de las células
Evolution of an Aggressive Prolactinoma into aGrowth Hormone Secreting Pituitary TumorCoincident with GNAS Gene MutationLania AG JCEM.2010;95:13-17
Evolution of an Aggressive Prolactinoma into aGrowth Hormone Secreting Pituitary TumorCoincident with GNAS Gene MutationLania AG JCEM.2010;95:13-17
Evolution of an Aggressive Prolactinoma into aGrowth Hormone Secreting Pituitary TumorCoincident with GNAS Gene MutationLania AG JCEM.2010;95:13-17
GENERALIDADES de lA Prolactina • PRL, GH y lactógeno placentario constituyen una familia de hormonas que provienen de la duplicación de un gen ancestral. • Investigadores han propuesto que los genes de GH y PRL se diferenciaron en los peces. PRL y el lactógeno placentario se diferenciaron en los mamiferos. • Existe una importante producción de PRL extra-hipofisiaria. En ratas hipofisectomizadas el nivel sérico de PRL se conserva en un 50% • La PRL extrahipofisiaria parece tener un importante rol en inmunomodulación.
GENERALIDADES del receptor de Prolactina • El rPRL pertenece a la superfamilia de receptores de citoquinas clase 1. • Esta superfamilia incluye los receptores para varias citoquinas: G-CSF, GM-CSF, LIF, oncostatina, eritropoyetina, trombopoyetina y leptina. • rPRL y rGH están estrechamente relacionados, aunque tienen sólo 30% de homología. • El gen que codifica rPRL se localiza en el cromosoma 5 y da origen a diversas isoformas de la proteína madura (Corto, mediano y largo). • Se han identificado isoformas de rPRL solubles.
DISTRIBUCIÓN del receptor de Prolactina • rPRL está ampliamente distribuido en los tejidos de los mamíferos adultos. • La expresión de las formas cortas y largas de rPRL varía con la etapa del ciclo estral, gestación o lactancia. • Fuera de los sitios clásicos de acción de PRL, hay receptores para la hormona en: • Cerebro, retina, sistema olfatorio • Piel y tejido óseo • Glándulas salivales, hígado, páncreas, tracto digestivo • Grasa parda, riñón, tejido linfoide.
PROLACTINA Y EL EJE GH/IGF • En sujetos con deficiencia de acción en GH la PRL no impide el desarrollo de talla baja. • En animales existe evidencia de efecto somtogénico de PRL (Silverin B. 1980). • En ratas knock-out para rPRL el tamaño corporal no se afecta (Ormandy CJ. 1997). • PRL estimula la secreción hepática de IGF-1 en ovinos (Murphy IJ. 1988) • En ratas PRL en concentración de 100 ng/ml redujo en un 70% mRNA de IGF-2. (Khattabi IE. 2006) • En animales IGF-1 se fija con alta afinidad en lactotropos, unión modulada por IGFBPs (Fruchtman S. 2002)
EFECTOS ENDOCRINOS Del receptor de Prl Khattabi IE . Am J Physiol Endocrinol Metab 2006
CONCLUSIONES • Los adenomas de células madres acidófilas se pueden manifestar como macroprolactinomas invasores con secreción de GH y sin clínica de acromegalia. • Hay reportes de adenomas somatomamotropos que se manifiestan como prolactinomas sin acromegalia • Se ha reportado transformación de prolactinomas agresivos en tumores secretores de GH por mutación del gen GNAS. • Existe evidencia animal que PRL mediante rPRL podría estimular la producción de IGF-1
PREGUNTAS • ¿Puede en humanos la hiperprolactinemia asociarse con aumento de IGF-1 de tipo funcional? • ¿La co-existencia de IGF-1 elevada y PTGO normal sugiere este efecto? • En este caso, debemos asociar a la terapia con Cabergolina análogos de Somatostatina? • ¿Es necesaria radioterapia?