L’hypertension artérielle pulmonaire associée à l'infection par le VIH

1. L’hypertension artérielle pulmonaire associéeà l'infection par le VIH Dr Olivier SITBON - Dr Xavier JAIS Centre des Maladies Vasculaires Pulmonaires Hôpital Antoine Béclère. AP-HP UPRES EA2705 – Université Paris-Sud Clamart-France

2. Classification Diagnostique des Hypertensions Pulmonaires (Simonneau et al. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 5S–12S) Hypertension Artérielle Pulmonaire HTAP idiopathique HTAP familiale HTAP associée à: – Connectivites –Infection VIH – Hypertension portale – Anorexigènes – Cardiopathies congénitales HTAP persistante du nouveau-né HTAP avec atteinte veineuse (MVO) HTP des maladies respiratoires BPCO Pneumopathies interstitielles chroniques Apnées du sommeil Anomalies du développement respiratoire HTP thromboembolique chronique HTP-TEC avec obstruction proximale HTP-TEC avec obstruction distale HTP-TEC non cruorique HTP des maladies cardiaques Auriculaires ou ventriculaires Valvulaires HTP diverses

3. Epidémiologie • Prévalence estimée entre 0.50 et 0.57% 1-3 • HTAP décrite avec les deux sérotypes du VIH 4 • Age: 33 ans en moyenne (2-56 ans) H/F: 1.2/1 • Peut toucher tous les groupes à risque, mais prédominance des toxicomanes IV : 42-59% 5 • Complication indépendante du degré d’immuno-dépression : taux moyen de CD4 269/mm3 (0-937) 5 • HTAP diagnostiquée 33 mois en moyenne après la séropositivité, mais parfois inaugurale. • Himelman RB et al. Am J Cardiol 1989; 64 : 1396-9. • Speich R et al. Chest 1991; 100 : 1268-71. • Opravil M et al. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155 : 990-5. • Niakara A et al. Bull Soc Pathol Exot 2002; 95 : 23-6. • Mehta NJ et al.Chest 2000; 118 : 1133-41.

4. Histologie • Identique à celle de l’HTAP idiopathique. • Artériopathie hypertensive avec hypertrophie de la média, fibrose de l'intima et le plus souvent des lésions pléxiformes (> 85 % des cas). • 4 cas de maladie veno-occlusive (Hourseau M. Ann Pathol 2002; 22: 472-5)

5. VIH Prédisposition Génétique ? Médiateurs (cytokines, facteurs de croissance, protéines virales) Substances toxiques (amphétamines, cocaïne, EP de talc)* HTP* HHV8† Physiopathologie * Plusieurs FDR intriqués dans 18% des cas d‘HTAP-VIH: Mehta NJ et al.Chest 2000; 118 : 1133-1141 † Sérologie HHV8 négative: Humbert M et al. Eur Respir J 1998; 11 : 554-559

6. Protéine tat‡ Gp-120† VIH: rôle indirect Macrophages/monocytes Lymphocytes ET-1†, PDGF*, TNFα, VEGF, IL6, IL1β… Cellule musculaire lisse Cellule endothéliale Cellule endothéliale Prolifération Réduction synthèse NO, PGI2 Prolifération, migration Vasoconstriction Production ET-1 *Humbert M et al. Eur Respir J 1998; 11 : 554-559 †Ehrenreich H et al. J Immunol 1993; 150 : 4601-4609 ‡Ensoli B et al. Nature 1990; 345 : 84-86‡Hofman FM et al. Blood 1993; 82 : 2774-2780

7. Clinique et hémodynamique • Présentation clinique de l’HTAP-VIH semblable à celle de l’HTAP idiopathique. • Degré de sévérité de l’HTAP très variable1 • PAPs : 67  18 mmHg • RVP : 983  420 dyne.s.cm-5 • Absence de répondeur en aigu aux vasodilatateurs (NO, prostacycline) 2,3 : pas d’indication aux antagonistes calciques • Mehta NJ et al.Chest 2000; 118 : 1133-1141. • Nunes H et al. STV 1998; 10 : 555-562. • Sitbon O et al. ATS meeting 2004.

8. Cardiopathiescongénitales Connectivites Probabilité de survie HTAP-VIH HTAPidiopathique HTAP-HTP Années Survie globale V. McLaughlin, et al. CHEST 2004; 126:78S–92S

9. Pronostic des HTAP-VIH Série de 82 patients avec une HTAP-VIH HTAP : cause directe du décès dans 72% des cas Nunes H, et al. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:1433

10. p<0.05 HIV HIV-PH Pronostic HTAP facteur prédictif de mortalité indépendant dans la population séropositive pour le VIH Opravil M et al. Am J Respir Crit Care Med 1997 ; 155 : 990-995

11. Traitement anti-rétroviral dans HTAP-VIHRôle controversé • Nombreux cas d’aggravation de l’HTAP malgré HAARTRecusani F et al. AIDS 2003, 17: S88-S95 • Prévalence HTAP-VIH augmenterait depuis généralisation des HAARTPugliese A et al. Journal of Infection 2000; 40 : 282-284 • Efficacité de HAART sur HTAP-VIH : résultats controversés • Amélioration de la morbiditéet du pronostic des patientsHTAP-VIH depuis l’ère desHAARTZuber JP et al. Clin Inf Dis 2004; 38:1178–85

12. Humbert, Sitbon, Simonneau. N Engl J Med 2004; 351:1425-36

13. Traitement conventionnel • Systématique dans l’ HTAP-VIH comme dans l’HTAP idiopathique : limitation des efforts, anticoagulation orale, diurétiques et oxygène si nécessaire. • Prescription d’ AVK parfois délicate (thrombopénie du VIH, maladie hépatique associée …) • Peu d’intérêt des inhibiteurs calciques car les patients séropositifs répondeurs en aigu sont exceptionnels.

14. 1 p = 0.01 0,8 0,6 Epoprostenol (n=20) Survie cumulée 0,4 Tt conventionnel (n=40) 0,2 0 Temps (mois) 0 12 24 36 48 Injection i.v. continue de prostacycline (epoprostenol) • Amélioration clinique, fonctionnelle, hémodynamique • Amélioration de la survie • Contraintes ; Effets secondaires ; Risque infectieux (cathéter à demeure) Nunes H et al. Am J Respir Crit Care Med 2003 ; 167: 1433-9.

15. Antagoniste des Récepteurs de l’Endothéline (bosentan) • Traitement oral, deux prises par jour • Amélioration spectaculaire des symptômes (classe fonctionnelle NYHA), des capacités à l’effort (test de marche de 6 mn), de l’hémodynamique (KT et Echo) et de la qualité de vie • Tolérance similaire à celle observée dans HTAP idiopathique (transa.) • Pas d’interaction avec HAART • Résultats à long terme encourageants Sitbon O. et al. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170:1212-7.

16. Registre : Patients VIH > 18 ans, vus en consultation Exclusion si pathologie cardio-pulmonaire ou anémies connues Suspecter Questionnaire de dyspnée Diagnostics différentiels:NFS, Rx thorax, EFR … Patients dyspnéiques (NYHA II, III, IV) Echo Doppler Cardiaque Dépister Exclusion cardiopathies gauches Suspicion HTAP (algorithme) Confirmer Cathétérisme cardiaque droit HTAP pré-capillaire confirmée Évaluer Test au NO et test de marche des 6 mn Dépistage de l’HTAP-VIHEtude ItinerAIR VIH

17. Conclusion HTAP-VIH (1) • L’HTAP est une complication rare mais grave conditionnant le pronostic des patients séropositifs pour le VIH : enjeu important. • L’HTAP-VIH survient dans tous les groupes à risque indépendamment du degré d’immunodépression. • Importance du dépistage pour un diagnostic précoce • Symptômes (dyspnée) / Echocardiographie /KT cardiaque droit • Approche multidisciplinaire (ItinerAIR-VIH)

18. Conclusion HTAP-VIH (2) • On dispose actuellement de traitements permettant d’espérer une amélioration du pronostic de la maladie • Bosentan oral (Tracleer®) en première intention pour les classes fonctionnelles III (IV ? ; II ?) • Epoprostenol i.v. (Flolan®) en cas d’échec ou formes graves (classes IV) • Nouveaux traitements à évaluer (analogues stables de la prostacycline, sildenafil …) • Rôle exact du traitement antirétroviral ?