MECHANIZMY AUTOIMMUNIZACJI CHOROBY AUTOIMMUNIZACYJNE

1. MECHANIZMY AUTOIMMUNIZACJICHOROBY AUTOIMMUNIZACYJNE Wykład 11 Jan Żeromski 2005/2006

2. Autoimmunizacja Obecne są nieszkodliwe autoreaktywne przeciw-ciała lub limfocyty Potencjalnie odwracalna Częstsze występowanie w starszym wieku Niejasne znaczenie, możliwie fizjologiczne Ch. autoimmunizacyjna Zależy od czynników genetycznych, wirusowych i hormonalnych Obecne cechy uszkodzenia tkanek Objawia się klinicznie Przebieg długotrwały i zwykle śmiertelny Występowanie rodzinne AUTOIMMUNIZACJA VS. CHOROBY AUTOIMMUNIZACYJNE

3. CHOROBY AUTOIMMUNIZACYJNE- KLUCZOWE ASPEKTY • Konieczne jest rozpoznawanie autoantygenu przez limfocyty • Zniszczenie tkanek a nie tylko obecność komórek immunologicznie czynnych świadczy o autoimmunizacji • W CA są zaangażowanie autoreaktywne limfocyty T • Indukcja CA prawie zawsze jest zależna od autoreaktywnych limf. CD4+

4. N.-swoiste: Zapalenie tarczycy typu Hashimoto Ch. Gravesa-Basedowa Ch. Addisona Zanikowe zapalenie żołądka Cukrzyca typu I Stwardnienie rozsiane N.-nieswoiste: Toczeń układowy Reumatoidalne zapalenie stawów Sklerodermia Zapalenie skórno-mięśniowe Mieszana choroba tkanki łącznej Zespół Sjögren’a PRZYKŁADY NARZĄDOWO-SWOISTYCH I NARZĄDOWO-NIESWOISTYCH (UKŁADOWYCH) CH. AUTOIMMUNIZACYJNYCH

5. N.-swoiste: Autoagresja skierowana przeciwko antygenowi w danym narządzie Prowadzi do uszkodzenia struktury i upośl. funkcji narządu Leczenie polega na zastąpieniu czynności tego narządu N.-nieswoiste (układowe) Autoantygen występuje w całym organizmie Prowadzi do uszkodzenia naczyń krwionośnych, jąder komórkowych, itp. Leczenie polega na zahamowaniu nadmiernej aktywności układu odpornościowego NARZĄDOWO-SWOISTE I NARZĄDOWO-NIESWOISTE CH. AUTOIMMUNIZACYJNE

6. PRZYKŁADY AUTOANTYGENÓW • Choroba Addisona–enzymy steroidogenezy • Choroba Gravesa – receptor dla TSH • Wole Hashimoto –peroksydaza tarczycowa • Cukrzyca typu I – antygeny kom. Beta: GAD, p69, insulina • Miastenia – receptor dla acetylocholiny • Pęcherzyca – desmogleina 3

7. Doświadczalne modele zwierzęcechorób autoimmunizacyjnych Trzy kategorie: • Spontaniczna CA: • toczeń układowy u myszy nowozelandzkich ([NZBxNZW]F1) • Choroba indukowana przez czynniki zewnętrzne np. immunizację: • eksperymentalne alergiczne zap. mózgu i rdzenia – EAE, CIA, EAU • Choroby wynikające z genetycznej manipulacji np. : • przez ‘knockout’ genu (IL-2, Fas) lub • u zwierząt transgenicznych (bcl-2, HLA-B27  SLE, RA, IBD)

8. Autoreaktywne limfocyty T są obecne w tkankach limfatycznych i we krwi • Centralna tolerancja nie eliminuje limf. T które mogą rozpoznawać sekwestrowane lub ukryte antygeny narządowe • Te populacje limfocytów są potencjalnie patogenne • Zachowanie tolerancji tych limfocytów zachodzi przez: • eliminację • utrzymywanie ignorancji immunologicznej • zahamowanie czynnościowe (anergia) • supresję

9. CA są złożone pod względem genetycznym • Skłonność do CA jest zależna od ekspresji wielu genów • Nie ma konkretnego genu koniecznego do wystąpienia choroby (stosunkowo mała penetracja) • geny dla MHC oraz inne geny są zaangażowane • Zjawisko „epistazy genów” - interakcja ekspresji genów nieallelicznych). • Allele genowe, które zwiększają skłonność do CA występują stosunkowo często w ogólnej populacji

10. Przykłady defektów genowych w autoimmunizacji • Stwardnienie rozsiane – konkretne allele HLA-DR (DRB1*1501, DRB5*0101) • Toczeń układowy – brak C1q i C4 • Genetycznie uwarunkowana niska ekspresja autoantygenu w grasicy • Mutacja (zwykle delecja) genu regulującego autoimmunizację-1 (autoimmune regulator-1 - AIRE-1)

11. Wpływ czynników środowiskowych na indukcję autoimmunizacji • Wirusy (RA, z. Sjögren’a, SLE, MS) • Zakaźne drobnoustroje (mimikra molekularna – zob. dalej) • Warunki geograficzne • Ekspozycja na promieniowanie słoneczne (SLE) • Egzogenne estrogeny i generalnie hormony płciowe.

12. Mimikra molekularna Definicja:determinanty drobnoustroju zakaźnego podobne do antygenu gospodarza pobudzają autoreaktywne limf. T do zaatakowania własnych tkanek Przykłady: • Zapalenie rogówki spowodowane wirusem herpes simplex typu I • Gorączka reumatyczna spowodowana paciorkowcem grupy A • SLE spowodowany wirusem Epsteina-Barr, reakcja krzyżowa z jądrowym antygenem Sm • zapalenie stawów spowodowane przez Borrelia burgdorferi, reakcja krzyżowa z LFA-1 (lymphocyte function antigen-1)

13. Rozprzestrzenienie się epitopów(epitope spreading) • Definicja: początkowa reakcja na jedną własną determinantę (1 peptyd) może się rozszerzyć aby objąć dodatkowe determinanty na tej samej cząsteczce jak i innych własnych białkach. To tłumaczy w jaki sposób reakcja na 1 własny epitop może się przekształcić w pełną odpowiedź autoimmunologiczną. • Przykłady: • anty-Sm do U1RNP • anty Ro/SS-A do anty-La/SS-B – prowadzi do choroby toczniopodobnej.

14. EKSPRESJA MOLEKUŁ HLA KLASY II NA KOMÓRKACH W CHOROBACH AUTOIMMUNIZACYJNYCH • Wole Hashimoto – kom. pęcherzyków tarczycy • Cukrzyca typu I – komórki beta wysp Langerhansa • Pierwotna marskość żółciowa- nabłonek dróg żółciowych • Przewlekłe zapalenie wątroby – hepatocyty • Reumatoid. zapalenie stawów – kom. maziówki stawowej • Zespół Sjogrena – nabłonek przewodów ślinowych • Stwardnienie rozsiane – komórki glejowe • Przewlekłe zapalenie tęczówki – nabłonek pigmentowy siatkówki • Choroba Leśniowskiego - Crohna – nabłonek jelita cienkiego

15. Inne czynniki wspomagające powstawanie autoimmunizacji • Nadprodukcja lub zaburzenie produkcji cytokin • Zaburzenia apoptozy • Działanie adjuwantowe drobnoustrojów • Istniejące defekty w narządzie docelowym • Bezpośrednia stymulacja autoreaktywnych limfocytów przez obcy antygen

16. Patogenne działanie autoprzeciwciał u człowieka • Autoimmunologiczne choroby krwi • Zespół antyfosfolipidowy • miasthenia gravis • Ch. Gravesa-Basedowa • Bezpłodność męska • Cukrzyca typu I • Zespół Goodpasture’a

17. ZARYS DIAGNOSTYKI W TOCZNIU UKŁADOWYM • Stężenie immunoglobulin (↑w >90%) • Stężenie składników dopełniacza (↓w 60%) • Autop-ła przeciwjądrowe (m>1:80 w 95%) • P-ła p-ko ds DNA (90-95%) • Czynnik reumatoidalny (30%) • Złogi kompleksów immunol.w skórze(60%) • „ „ „ w nerce (90%)

18. LECZENIE CH. AUTOIMMUNIZACYJNYCH: I. Terapia antygenowo-swoista • Przeciwciała przeciwko autoreaktywnym TCR • Szczepionka zawierająca autoreaktywne TCR • Podawanie peptydów antagonistycznych do TCR • Parenteralne podawanie autoantygenów lub ich cDNA • Doustne podawanie autoantygenu Komentarz: wszystkie powyższe metody są na etapie eksperymentalnym

19. LECZENIE CH. AUTOIMMUNIZACYJNYCH: II. Terapia antygenowo-nieswoista • Przeciwciała monoklonalne przeciwko limf. T -CD2, CD3, CD4 • Przeciwciała przeciwko CD28, CD40L (modulacja interakcji limf. T – APC) • Przeciwciała przeciwko cząsteczkom adhezji (VLA-4, ICAM-1) oraz chemokinom • Dożylne podawanie immunoglobulin (IVIG) • Neutralizacja prozapalnych cytokin • Podawanie przeciwzapalnych cytokin

20. Dziękuję !