Protéines APP / TAU et maladie d’Alzheimer

1. Protéines APP / TAUet maladie d’Alzheimer MED2 2011/2012 S. Schraen Centre de Biologie Pathologie

2. PLAN DU COURS : • La maladie d’Alzheimer • Les données génétiques indiquent que l’étiologie de la MA résulte d’un dysfonctionnement du carrefour métabolique des protéines APP (Amyloïd Precusor Protein) et présénilines (PS1 et PS2) • Les données anatomopathologiques indiquent que les signes cliniques sont liés à un dysfonctionnement du métabolisme de la protéine TAU (Tubulin Associated Unit) • Conclusion

3. I La maladie d’Alzheimer 869.000 personnes en France (OPEPS 2005) une fréquence qui augmente avec l’âge 65 ans : 5% 85 ans : 1 personne sur 5 (20%) 26,6 Millions dans le monde (2006), x4 d’ici 2050!!

4. La maladie d ’Alzheimer 1906 Auguste D. Vieillissement Démence neurodégénérative Pertes des fonctions intellectuelles supérieures

5. La maladie d ’Alzheimer Signes de début: Troubles insidieux de la mémoire épisodique Informations situées dans un contexte précis de temps et de lieu Plus importants en fréquence et en qualité que les oublis banals Correspondent à un déclin Touchent surtout les faits récents

6. d’après L’Odyssée moléculaire B. Sablonnière Ed Omnisciences

7. d’après L’Odyssée moléculaire B. Sablonnière Ed Omnisciences

8. La maladie d ’Alzheimer Signes de début : Troubles des fonctions exécutives = programmation et contrôle de tâches complexes Troubles du langage

9. 1967 à 1995 Auto-portrait de William Utermohlen 1996 Diagnostic maladie d’Alzheimer

10. 1997 à 2000 Auto-portraits de William Utermohlen

11. La maladie d ’Alzheimer Autres symptômes : Troubles de l ’orientation dans le temps Jour, mois, notion du temps passé… Troubles de l ’orientation dans l ’espace Orientation dans les lieux nouveaux

12. Tests neuropsychométriques Exemple: MMS (Mini Mental Score) : évaluation cognitive globale

13. Une évolution lente

14. Atrophie temporale interne en IRM (Scheltens et al 1992, 1995) Score 0 Score 1 Score 2 Score 3 Score 4

15. Neuropathologie de la maladie d’Alzheimer Aloïs Alzheimer 1906

16. Diagnostic de certitude : post-mortem Présence concomitante dans le cerveau de 2 lésions dues à des agrégats moléculaires Dégénérescence Neurofibrillaire (DNF) Plaques séniles = MA + extracellulaire intraneuronale

17. A l’échelle moléculaire Peptides amyloïdes Protéines Tau Tau74 Ab1-40 Ab1-42 Tau69 Tau64 Tau 55 Immunoempreinte (anticorps anti-peptide amyloïde) Immunoempreinte (anticorps anti-protéines Tau)

18. La MA : une longue histoire… CR Jack Jr, 2010 Plaques séniles Dégénérescence neurofibrillaire Atrophie cérébrale Mémoire Troubles cliniques Cognition normale MCI Démence 9 ans 15 ans

19. Formes génétiques/sporadiques de la MA Formes autosomales dominantes rarissimes (mutation des gènes APP, PS1, PS2) 0.3% + 90% Formes Sporadiques +++

20. II Les données génétiques indiquent que l’étiologie de la MA résulte d’un dysfonctionnement du carrefour métabolique des protéines APP, PS1 et PS2 1987 : APP (Amyloid Precursor Protein) est identifié comme le premier gène associé à la MA 1990-92 : Premières mutations responsables de MA trouvées dans le gène APP 1995 : Mutations responsables de MA trouvées dans les gènes « préseniline » PS1 et PS2

21. APP : le précurseur des peptides amyloïdes ADN Chromosome 21 Gène APP Transcription Épissage alternatif Expression ubiquitaire CERVEAU (neurones) AUTRES TISSUS PROTEINE Multiples isoformes APP 695

22. LES PEPTIDES AMYLOÏDES : DES PRODUITS DU METABOLISME DU PRECURSEUR DES PEPTIDES AMYLOIDES (APP) APP b NH2 COOH b-sécrétase CTFb g-sécrétase La voie amyloïde : chez le sujet normal Membrane Espace extracellulaire Cytoplasme ≠ formes Ab : clivage séquentiel pathogènes Ab42 Ab40 bénignes Ab38

23. Membrane Preseniline A La gamma-secrétase APP Espace Intracellulaire Cter -sécrétase Clivage séquentiel -sécrétase Préséniline (porte le site catalytique) Nter

24. b g b-Amyloid-Precursor-Protein (APP) N C sAPP AICD Ab DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGG Ab 1-38 Ab 1-40 DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVV Ab 1-42 DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA g b EXTRACELLULAIRE TRANSMEMBRANAIRE

25. LES PEPTIDES AMYLOÏDES : DES PRODUITS DU METABOLISME DU PRECURSEUR DES PEPTIDES AMYLOIDES (APP) APP b NH2 COOH b-sécrétase CTFb g-sécrétase La voie amyloïde : chez le sujet normal Membrane Espace extracellulaire Cytoplasme ≠ formes Ab : clivage séquentiel pathogènes Ab42 Dégradation (protéases) Elimination (BHE) Ab40 bénignes Ab38

26. APP b NH2 COOH b-sécrétase CTFb g-sécrétase DYSFONCTIONNEMENT DU METABOLISME DE l’APP DANS LA MA La voie amyloïde : chez le sujet Alzheimer Membrane Espace extracellulaire Cytoplasme La pathologie amyloïde clivage séquentiel pathogènes Ab42 Dégradation (protéases) Elimination (BHE) Ab40 bénignes Ab38

27. De l’accumulation des peptides amyloïdes Ab1-42 à la formation des plaques séniles Monomère Ab42 natif en excès Ab42 mal conformé (feuillet bêta) Dimères Ab42 Trimères Ab42 Oligomères Ab42 Fibrilles Ab42 Neurotoxicité Plaques séniles

28. III Les signes cliniques sont liés à l’extension de la DNF dans les régions corticales

29. Extension de la DNF ASYMPTOMATIQUE MCI (mild cognitive impairment) MCI MCI  AD

30. Extension de la DNF DEMENCE ALZHEIMER

31. Tau : une protéine associée aux microtubules ADN Chromosome 17 Gène MAPT Transcription Épissage alternatif CERVEAU ++++ (neurones) PROTEINE TAU

32. microtubules Tau + GTP P P P Les protéines Tau permettent la polymérisation et la stabilisation des microtubules (MT)

33. PHOSPHORYLATION DE TAU Tau P P P N-ter P P P R1 Domaines de liaison P P R2 R4 R3 Phosphorylation Normale C-ter

34. DNF DNF ET HYPERPHOSPHORYLATION DE TAU Tau P P P N-ter P P P P Domaines de liaison R1 P P P R2 P R4 R3 C-ter Hyper phosphorylation Phosphorylation Anormale + TRANSPORT AXONAL PERTURBE  défaut signalisation au sein du neurone et entre neurones

35. Neurone synapse synapse Neurone Neurone synapse AXONE

36. Progression du processus dégénératif

37. Conclusion

38. Carrefour APP / Tau : l’hypothèse de la cascade amyloïde MA familiale MA sporadique Vieillissement, environnement, facteurs génétiques (apoE) Mutations APP/ PS1/PS2 Accumulation d’Ab1-42 (excès de production, défaut de dégradation/élimination) ? altération balance Kinase/phosphatase  oligomères Ab1-42 neurotoxiques agrégation progressive des oligomères Ab hyperP° TAU  oligomères p-TAU Dysfonction neuronale/synaptique Mort neuronale Anomalies des neuromédiateurs (acétylcholine, glutamate) formation de DNF formation des plaques amyloïdes activation microgliale +astrocytaire, stress oxydatif, inflammation Troubles cognitifs

39. Déficit en acetylcholine dans la MA Ach : acétylcholine Neurone cholinergique Neurone post-synaptique dendrite Activation de récepteurs Stimulation du neurone post-synaptique Ach cholinestérase axone Choline + acétate La quantité d'acétylcholine relâchée par chaque impulsion nerveuse s'amoindrit progressivement avec le dysfonctionnement neuronal, devenant éventuellement trop minime pour transmettre le message.

40. Excès de glutamate dans la MA - Toutes les cellules contiennent de grandes quantités de glutamate - Lors de la souffrance neuronale  le glutamate s’échappe  concentrations élevées de glutamate dans le cerveau - Le « glutamate », très différent de l'acétylcholine parce qu'il n'est pas détruit par une enzyme après avoir fait son travail de transmission du message à travers les jonctions des cellules nerveuses. - Le glutamate en excès est alors à son tour toxique pour les neurones.

41. Traitements actuels de la MA Inhibiteurs de l’Acetylcholinestérase : Ralentissent la dégradation d’Ac-choline Ralentissent la progression de la maladie au stade où le déficit en Ac-choline s’est installé (non précoce). Antagonistes des récepteurs NMDA : Antagonisent l’effet du glutamate libéré en excès par les neurones endommagés.

42. gradient Ab cerveau BHE sang Ig anti-Ab Perspectives pour une meilleure prise en charge de la MA Vers un diagnostic plus précoce….. Dosage dans le LCR des protéines Tau et des peptides amyloïdes Ab1-42. Les altérations biologiques du LCR précèdent la démence. Vers des traitements plus précoces….. 1) la vaccination passive ? administration d’Ig anti-Ab « effet syphon » des anticorps 2) des inhibiteurs de kinase ? (empêcher l’hyperphosphorylation de Tau)

43. Et les trois mots??