Conséquences de l’échec virologique

1. Faut-il changer un traitement antirétroviral chez des patients ayant une charge virale détectable faible ? Yazdan Yazdanpanah Service Universitaire des Maladies Infectieuses et du Voyageur, Centre Hospitalier de Tourcoing, France

2. Conséquences de l’échec virologique • Une baisse des lymphocytes CD4 ou une inflexion de la pente d’évolution des lymphocytes CD4 • Survenue d’événements cliniques • Risque plus élevé de mortalité • une charge virale supérieure à 400 copies/ml, dans la période de 6 à 18 mois qui suit l’initiation d’un traitement antirétroviral est associée à une mortalité significativement plus élevée que celle des patients maintenant une charge virale inférieure à 400 copies/ml Lohse et al. Clin Infect Dis. 2006 Hermankova et al, JAMA 2001

3. « Clinical and immunologic benefits are maintained in patients with partial virologic suppression (<10,000 copies/ml) » J Acquir Immune Defic Syndr 2003

4. « A longer time on HAART with a VL: - 0 to 500 copies/mL - 501 to 10,000 copies/mL was associated with a reduced risk of clinical progression » J Acquir Immune Defic Syndr 2006

5. Les lymphocytes CD4 continuent à augmenter, mais de manière significativement moins marquée que chez les patients en contrôle virologique prolongé

6. Accumulation de mutations de résistance, indépendamment du niveau de la charge virale

7. Population (n=98) Deux tests de résistance génotypique à au moins 30 jours d’intervalle ; pas de changement de traitement dans l’intervalle Début du traitement 1er génotype 2ème genotype J Acquir Immune Defic Syndr 2005

8. Taux d’incidence d’acquisition de nouvelles mutations : 1.61 par personne-année (IC 95% : 1.36–1.90). Risque rélatif ajusté P Charge virale (log10 copies/mL) < 3 0.84 (0.39–1.79) 0.001 3 < < 4 2.11 (1.43–3.09) > 4 1.0 Nombre de mutations à l’inclusion 0 3.15 (1.98–5.03) 0.001 1–3 1.0 > 3 1.74 (1.16–2.60) Napravnick et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2005

9. Population (n=14) Charge virale < 500 copies après 3 mois, puis, après un an de traitement : • Charge virale faible mais détéctable (<1000 copies/ml) • Augmentation lente de la charge virale à 4000 copies/ml • Résultats : • Nouvelles mutations de résistance primaire : 93% des patients • Gène RT à une médiane charge virale = 500 copies/ml • Gène du protéase à une médiane charge virale = 200 copies/ml « Mutations conférant une résistance aux inhibiteurs RT avec une barrière génétique faible (M184V et K103N) apparues le plus souvent (69%) au premier rebond viral» AIDS 2002

10. Population (n=21) patients sous HAART avec des charges virales entre 50–400 copies/ mL • Test de résistance génotypique (Sensitive clonal genotyping method) • Resultats : • Résistance génotypique « significative » à au moins une molécule de la combinaison en cours : 43% (9/21) • Mutations séléctionnées par le traitement en cours : 3/9 Clin Infect Dis 2004

11. Accumulation de mutations de résistance, exposant au risque de moindre efficacité du traitement de l’échec du fait d’une diminution progressive du nombre de molécules actives

12. Femme de 45 ans • Hétérosexuelle • Date de sérologie + à VIH : 01/10/1991 • Stade C au diagnostic : A2

13. Cas-clinique CD4 cell/µl VL log10 (CD4/CD8) copies/mL 26/01/1992 250 (0.59) 11/01/1995 192 (0.16) 4.58 12/06/1996 224 (0.25) 4.74 18/02/1998 138 (0.19) 3.60 17/06/1998 155 (0.23) 3.09 09/09/1998 189 (0.22) 3.40 04/09/1999 136 (0.26) 4.81 30/10/1999 154 (0.31) <2.30* 25/05/2001 309 (0.51) 3.13 28/06/2002 340 (0.56) 2.60 13/12/2002 471 (0.67) <2.30* 05/12/2003 330 (0.37) 3.73 AZT AZT+ddI AZT+3TC+RTV AZT+3TC+NLF EFV+APV/r grossesse AZT+3TC+APV/r

14. Mutations aux IP 33 33 46 Sensible Resistance • Single primary • Few secondary • - RTV • IDV • NFV • - LPV/r • APV/r • ATV/r • SQV/RTV Algo ANRS V13 2005

15. Cas-clinique CD4 cells/µl VL log10 (CD4/CD8) copies/mL 04/09/1999 136 (0.26) 4.81 30/10/1999 154 (0.31) <2.30* 25/05/2001 309 (0.51) 3.13 28/06/2002 340 (0.56) 2.60 13/12/2002 471 (0.67) <2.30* 05/03/2003 330 (0.37) 3.73 19/09/2003 431 (0.58) 3.59 05/12/2003 400 (0.49) 3.40 29/04/2004 390 (0.51) 3.70 EFV+APV/r Pregnancy AZT+3TC+APV/r 12 months

16. Mutations aux IP 29/04/2004 33 33 46 Resistance • - LPV/r • APV/r • ATV/r • SQV/RTV • Single primary • Few secondary • - RTV • IDV • NFV - TPV/r Algo ANRS V13 2005

17. Rapport d’expert 2006 • L’objectif d’un traitement antirétroviral, quelle que soit la situation (première ligne, lignes ultérieures, y compris après multi-échecs) doit être l’obtention et le maintien d’unecharge virale plasmatique inférieure à 50 copies/ml.

18. Charge virale comprise entre 50 et 500 copies/ml Rapport d’expert 2006 • Une optimisation de l’observance • Dosages pharmacologiques • Test génotypique n’est pas réalisable • Surveillance rapprochée de la charge virale est recommandée, avec réalisation d’un génotype lorsque la charge virale est supérieure à 500 • Modifier pour un schéma avec IP/r. Resistance testing not possible? « Utility of Interrupting Antiretroviral Treatment Before HIV Drug Resistance Testing in Patients With Persistently Detectable Low-Level Viremia » ? Sirvent et al. JAIDS 2005

19. Charge virale > 500 copies/ml Rapport d’expert 2006 • En absence de mutation(s) de résistance sur le génotype : • Une optimisation de l’observance • Dosages pharmacologiques • une intensification thérapeutique (charge virale < 5 000 copies/ml)

20. Charge virale > 500 copies/ml Rapport d’expert 2006 • En présence de mutation(s) de résistance sur le génotype • Au moins 2 molécules théoriquement actives restent disponibles • Staff multidisciplinaire +++

21. Charge virale > 500 copies/ml Rapport d’expert 2006 • En présence de mutation(s) de résistance sur le génotype • Aucun ou au maximum un médicament est actif • bénéfice du maintien d’un traitement antirétroviral non optimal • risque d’accumulation de mutations de résistance (compromettre la « construction » d’un schéma thérapeutique futur) • Taux de lymphocytes CD4 (< 100 cellules/mm3; < 200 cellules/mm3) • Eviter d’utiliser la seule molécule active restante +++ • « Consultation spécialisée de prise en charge de l’échec »