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Journal of Experimental Medicine vol 198 (10) Nov 2003

A Common Dominant TLR5 Stop Codon Polymorphism Abolishes Flagellin Signaling and Is Associated with Susceptibility to Legionnaires’ Disease. Thomas R. Hawn, Annelies Verbon, Kamilla D. Lettinga, Shuying Sue Li, Richard J. Laws, Shawn J. Skerrett,

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Journal of Experimental Medicine vol 198 (10) Nov 2003

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Presentation Transcript

  1. A Common Dominant TLR5 Stop Codon PolymorphismAbolishes Flagellin Signaling and Is Associated withSusceptibility to Legionnaires’ Disease Thomas R. Hawn, Annelies Verbon, Kamilla D. Lettinga, Shuying Sue Li, Richard J. Laws, Shawn J. Skerrett, Bruce Beutler, Lea Schroeder, Alex Nachman, Adrian Ozinsky, Kelly D. Smith, and Alan Aderem Journal of Experimental Medicine vol 198 (10) Nov 2003

  2. INTRODUÇÃO: • Pneumonia  Legionella pneumophila • Cepas de L. pneumophila utilizadas: • Corby; • JR32; • Bovenkarspel; • Knoxville-1; e • Philadelphia-1

  3. A predisposição à doença dos legionários está relacionada aos polimorfimos no TLR5 nas células do epitélio pulmonar? • TLR5 reconhece flagelina. • Os polimorfismos no TLR5: • T1846C – F616L- TLR5RNL • A1775G – N529S- TLR5RSF • C1174T – NSTOPCÓDON- TLR5392STOP. • A2523G- K841K

  4. MUTAÇÃO DE STOP CÓDON NO TLR5

  5. WESTERN BLOT DE CEL/ CHO TRASNSFECTADAS COM OS POLIMORFISMOS TLR5 RNF RNL RSF STOP

  6. ENSAIO COM NF-кB LUCIFERASEREPOTER HEK293 HEK293 CHO RNF RSF RNF RNF RNL STOP STOP CONTROL

  7. L. Pneumophila ATIVA TLR5 ATRAVÉS DE FLiC

  8. L. Pneumophila ESTIMULA MACRÓFAGOS ATRAVÉS DE MyD88

  9. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DOS CASOS E CONTROLE

  10. FREQUENCIA GENOTÍPICA DOS TRL5 SNP NOS CASOS E CONTROLE

  11. FREQUÊNCIAS ALÉLICAS E HAPLOTIPICAS DOS TRL5 SNP.

  12. ASSOCIAÇÃO DA LD E TRL5 SNP EM FUMANTES E NÃO FUMANTES

  13. ESTIMULAÇÃO DA PRODUÇÃO DE CITOCINAS PELA FLiC A549 A549 FLiC WT- L.p LPS FLaA- L.p CALU-3 CALU-3 FLiC WT- L.p LPS FLaA- L.p

  14. ESTIMULAÇÃO DA PRODUÇÃO DE CITOCINAS PELA FLiC SANGUE TOTAL FLiC WT- L.p FLaA- L.p LPS

  15. DISCUSSÃO: • FOI DEMONSTRADO QUE UM POLIMORFISMO DE STOP CÓDON NO TLR5 ESTÁ ASSOCIADO COM A SUSCEPTIBILIDADE À INFECÇÕES COM ORGANISMOS FLAGELADOS EM HUMANOS. • A INTERAÇÃO FLAGELINA E TLR5 É O PRINCIPAL CONTROLADOR NA PRODUÇÃO DE IL-8 EM CEL/ EPITELIAIS PULMONARES ESTIMULADAS PELA L.pneumophila. • OS DADOS OBTIDOS SUGEREM DIFERENÇAS CELULAR E ORGÃO- ESPECÍFICAS NA REGULAÇÃO E FUNÇÃO DE TLR.

  16. A PRESENÇA DE TL5 SNP/ STOP CÓDON NO DOMÍNIO DE LIGAÇÃO EXTRACELULAR AO CONTRÁRIO DO DOMÍNIO DE SINALIZAÇÃO INTRACELULAR SUGERE QUE O EFEITO DOMINANTE OCORRE ATRAVÉS DE UM ÚNICO MECANISMO. • TLR5 SNP/ STOP CÓDON PODE SE LIGAR À VARIANTE NORMAL E INIBIR SUA MONTAGEM CORRETA E SUA LOCALIZAÇÃO.

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