Genetisk disposition til gynækologisk cancer

1. Genetisk disposition til gynækologisk cancer Anne-Marie Gerdes Klinisk Genetisk Klinik

2. Arvelig cancer Modelsystem for cancerudvikling Identifikation af høj-risiko grupper

3. Arvelige cancersyndromer Autosomal dominant Mamma-ovariecancer syndrom (HBOC) Cowden’s syndrom Familiær colonpolypose (FAP) Gorlin’s syndrom Hereditær nonpolypøs colorektal cancer (HNPCC, Lynch syndrom) Li Fraumeni syndrom Malignt melanoma syndrom Multipel endokrin neoplasi type 1,2 Neurofibromatose 1,2 Prostatacancer syndromer Retinoblastom von Hippel Lindau’s syndrom Diffus ventrikelcancer Autosomal recessiv Ataxia telangiectasi Bloom’s syndrom Cockayne’s syndrom Fanconi’s anæmi Nijmegen breakage syndrom Severe combined immuno deficiency (SCID) Werner’s syndrom Xeroderma pigmentosum MYH-polypose Kønsbunden recessiv Wiscott Aldridge syndrom

5. Arvelig cancer - germline mutation Sporadisk cancer - somatisk mutation Somatiske forældreceller Kønsceller Somatiske celler i afkom Tumorcelle Tumorcelle

6. Genetisk udredning og rådgivning Genetisk testning Klinisk opfølgning Profylaktisk operation Medicinsk behandling

7. Arvelige cancersyndromer Tidlig debut Flere afficerede familiemedlemmer Bilateral cancer Cancer i flere organer

8. Fordeling af ovariecancer Sporadisk ovariecancer ca. 90% Arvelig ovariecancer ca. 10%

9. Fordeling af corpuscancer Sporadisk corpuscancer ca. 95% Arvelig corpuscancer ca. 5%

10. Cancersyndromer med øget risiko for ovariecancer Non-epiteliale tumorer: Cowden syndrom Li-Fraumeni syndrom Peutz-Jaegher syndrom Gorlin syndrom DICER1-syndrom Carcinom: HBOC (5-15%) Site specific ovariecancer Lynch syndrom (<5%) Malander 2008, Søgaard 2008

11. Cancersyndromer med øget risiko for ovariecancer Non-epiteliale tumorer: Cowden syndrom: PTEN Li-Fraumeni syndrom: TP53 Peutz-Jaegher syndrom: STK11 Gorlin syndrom: PTCH1 DICER1 Carcinom: HBOC: BRCA1/2,RAD51C/D Lynch syndrom: MLH1,MSH2,MSH6,PMS2

12. BRCA1/2 ~ histologi ovariecancer Evans 2008

13. Danske BRCA1/2-mutationer 445 invasive epitheliale ovariecancere1 26 (5.8%) BRCA1/2-mutationer: 22 BRCA1 mutationer (4.9%) (84.6%) 4 BRCA2 mutationer (0.9%) (15.4%) 318 BRCA1/2 familier i DK (01.04.06)2 203 BRCA1 (63.8%) 115 BRCA2 (36.2%) 1 Søgaard et al. 2008 2 Gerdes et al. 2008

14. Syndromer med øget risiko for corpuscancer Endometriecancer: Lynch syndrom Cowden syndrom Sarkom: Hereditær leiomyomatose med nyrecancer (HLRCC)

15. Syndromer med øget risiko for corpuscancer Endometriecancer: Lynch syndrom: MLH1,MSH2,MSH6,PMS2 Cowden syndrom: PTEN Sarkom: Hereditær leiomyomatose med nyrecancer (HLRCC): FH

16. Ovariecancer susceptibility gener BRCA1, BRCA2 ???? MSH2,MLH1,MSH6,RAD51, PTEN, TP53,STK11,PTCH

17. Corpuscancer susceptibility gener MSH2, MLH1, MSH6, PTEN, FH ????

18. DNA BRCA pathway repair BRCA1 DNA repair BRCA1 Failed DNA repair RAD51 BRCA2 BRCA2 RAD51 Checkpoint activation p53+ p53- p53 p53 Unregulated growth p21 Cell cycle arrest p21

19. DNA mismatch repair MSH2 MSH2 MSH2 MSH6 MLH1 PMS2

20. DNA mismatch repair MSI: mikrosatellit instabilitet Markør for mismatch repair defekt (MMR) Kan påvises ved DNA-analyse eller IHC Mangel af MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 Mangel af MLH1 også sporadisk

21. Genetisk testing Hvis mutationen identificeres: • Diagnose • Behandling • Prædiktiv genetisk testing af raske slægtninge: • -mutation: cancerrisiko som befolkningen • +mutation: høj cancerrisiko - follow up Hvis mutationen ikke identificeres: • stamtavlen basis for risikovurdering • follow up af alle nære slægtninge

22. Livstidsrisici for cancer for BRCA1/2-mutationsbærere BRCA2: Mammacancer: 60+% Ovariecancer: 25% Bilateral mammacancer Mandligmammacancer Prostata, pancreas, thyreoidea, larynx, gastrointestinal cancer BRCA1: Mammacancer: 80% Ovariecancer: 50% Salpinxcancer Bilateral mammacancer

23. Livstidsrisiko for ovariecancer for BRCA-mutationsbærere

24. Livtidsrisiko for mammacancer for BRCA-mutationsbærere

25. Risiko for ovariecancer i site specific mammacancer BRCA1/2 – negative familier 199 personer fra 165 site specific mammacancer BRCA1/2-negative familier i 2534 follow up år: 19 mammacancer (SIR 3.13, p<.001) 1 ovariecancer (SIR 1.52, p=.48) Risiko for ovariecancer i ”rene” mammacancerfamilier uden BRCA1/2-mutationer er ikke forhøjet Kauff ND et al. 2005

26. Cancer livstidsrisiko – Lynch syndrom Colorektal cancer 80-90% (M>F) Metakron CRC 40-50% efter 10-15 år Endometriecancer 60% (MSH6>MSH2>MLH1) Ovariecancer ca. 10%

27. Cumulative Risks of Cancer by Age Lynch syndrome Bonadona, V. et al. JAMA 2011;305:2304-2310

28. Bonadona, V. et al. JAMA 2011;305:2304-2310

29. Hvornår henvise til genetisk udredning? • Ung alder ved diagnose • Mange i familien med samme cancer • Mange i familien med specifikke cancere • HBOC • Lynch syndrom (Amsterdam kriterier) • Alle ovariecancer? • Usædvanlig ophobning/kombination

30. Genetisk udredning og rådgivning Genetisk testning Klinisk opfølgning Profylaktisk operation Medicinsk behandling

31. Klinisk undersøgelsesprogram Afficerede slægtninge: - kirurgi - kemoterapi Raske slægtninge: - screening/surveillance - risikoreducerende kirurgi - medicinsk behandling Prænatal/præimplantationsdiagnostik (PGD)

32. Klinisk follow up HBOCMammae Ovarier Mutationspositive: • årlig mammografi 30-70 år • screeningsmammografi 70+år • MR scan 25-70 år • evt. profylaktisk mastektomi Højrisiko: • årlig mammografi 30-50 år • screeningsmammografi 50-70 år Moderatrisiko: • årlig mammografi 40-50 år • screeningsmammografi 50-70 år • Højrisiko: • Årligt fra 30 år: • vaginal UL • CA125 • Efter endt reproduktion: • profylaktisk BSO www.dbcg.dk

33. Profylaktisk BSO ved BRCA-positive • Restrisiko for peritoneal carcinomatose <5% • Reduceret risiko for brystkræft med ca. 50% • Hormontilskud indtil 45-50 år • Alder?

34. The Rationale for PARP-inhibitors

35. Kontrolundersøgelser – Lynch syndrom • Koloskopi hvert 2. år fra 25 år • Gynækologisk US hvert 2. år fra 35 år incl. vaginal UL og biopsi KUN Lynch syndrom familier (MMR-defekt) • Nyre UL i familier med urothelcelletumorer

36. Lifetable analysis for “time to first LS cancer” Hazard ratio = 0.62 (0.41, 0.96) p = 0.03

37. Paradigmeskift i genetisk udredning Stamtræsbaseret Targeteretsekventering: enkelt gen/gener genpakker Led i diagnostisk udredning genpakker stamtræsudredning

38. NGS teknologi • Genomsekventering: • Hele genomet analyseres • Exomsekventering: • Gener (exons) analyseres • Targeteret sekventering: • Genpakker

39. 20-50.000 varianter pr. exom filter 5.000 varianter potentielt sygdomsrelateret filter 150-500 private genvarianter Gilissen et al. Eur J Hum Genet 2012,20:490-7

40. NGS anvendelse diagnostisk • 15 mdrgldrengvægttabogbyldvedendetarmen • obsCrohnssygdom • 30 mdrgl 8 kg - Immundefekt? • NGS for at facilitere diagnose • 16.124 potentieltsygdomsasscieredegenvarianter • Filtrering: (raskeforældre = måværerecessivsygdom • 136 kandidater – en varikendt gen på X-kromosomet): • XIAP – lymfoproliferativsyndrom • Aldrigfør set med Crohnlign. symptomer • Knoglemarvstransplanteres – ogbliverrask! • Worthey EA et al. Genetics in Medicine 2011;13(3):255-262

41. Information om gentest • Sygdomsdisponerende genforandring • Normalt resultat (gemmes) • Genændring med ukendt effekt • Ændringer i andre gener (tilfældighedfund)

42. Er tilfældighedsfund godt eller skidt? • Høj risiko for sygdom • Lav risiko for sygdom • Kan sygdommen forebygges? • Kan sygdomme behandles? • Bedres overlevelsen ved tidlig diagnostik? • Hvornår udvikles sygdommen? • Kan man selv aktivt gøre noget for at mindske risiko for sygdommen? • Bliver man dårligere stillet, hvis man ved, at man har øget risiko for sygdom?

43. Adskiller genomiske data sig fra andre data? Høj risiko for tilfældighedsfund Information om hele familien Behov for prætest rådgivning Prædiktiv test for sent-debuterende sygdomme (børn) Forpligtelse tilbagerapportering: alle – udvalgte data? Forpligtelse til løbende opdatering? Let identificerbare data (epj/skærmede data) Biesecker LG et al. Nature Reviews Genetics 2012,13;818-824

44. Sikrehøjtspecialiseretfunktion med MDT • KliniskEtiskKomitehospitaler • Policy paper oginformeretsamtykke (DSMG) • NGS skal IKKE kunnetilbydesudenpræ- og posttest genetiskrådgivning • Forskningsbaseret start sjældne, monogenetilstande • Løbendeopdatering • Hvadgør vi med data? • Hvad med sundhedsloven? • Hvad med anonymiteten? • Private udbydere? • Forsikringsforhold?