AIDS ( A quired I mmune D eficiency S yndrome) 治療薬の開発 ■ AIDS ： 1980 年代から表面化

1. 不斉合成と医薬品開発 AIDS (Aquired Immune Deficiency Syndrome)治療薬の開発 ■AIDS：1980年代から表面化 ■AIDSを発症させるVirus（＝HIV:Human Immunodeficiency Virus)の 　　　認識 ■　どのようにしてHIVを退治（増殖を止める)するか？ 治療薬の二つの戦略 ●　 HIVのレトロウイルスがRNAをコピーしてDNAを合成する行程を阻害　 　　　（reverse transcriptase:逆転写酵素阻害) 　　　　　問題点：この種の医薬品は，毒性が強い（＝人間の他の酵素にダメージ) ●HIVが新しいHIVを形成する際，長いタンパク鎖を小片に切断する酵素が働くが、 　　　その働きを阻害　（HIV protease: プロテエース=タンパク質分解酵素阻害) この種の医薬品は，毒性は少ない 　共通する重大な基本的課題：ウイルスゲノムの変異が速く，薬剤耐性タンパクに 　変えてしまう。

2. 逆転写酵素阻害剤 核酸の構造を模倣したもの AZT耐性菌に有効 AZTと3TCを併用 GlaxoWellcome 非核酸系の逆転写酵素 阻害剤（より低毒性）： Dupont-Merck Herpes (the cold sore)治療薬

3. タンパク分解酵素阻害剤の分子設計 分子設計 加水分解における正 四面体中間体の構造： 遷移状態の構造に酷似 治療薬の重要な 構造要素： ●化学的安定性 ●　中間対に酷似 加水分解中間体模倣部 酵素結合部位 酵素結合部位 患者一人につき 1kg/年

4. 逆合成解析 全ての反応で 大量合成が実 行できること アミンのアルキル化 Amide結合 エノラート アルキル化 不斉アルドール 不斉合成 不斉合成 不斉合成

5. Pyrazinederiv. キラル金属触媒 不斉水素添加

6. Ritter reaction indene NCCH3 600 kg in one reaction vessel Ritter reaction

7. E. N. Jacobsen, 1990 有利 不利 不利 不利

8. (DHQD)2-PHALの機能と立体化学制御能 壁 wall 床(floor) 非共有電子対の配向

9. Jacobsen触媒

11. Evans のキラルエノラート：調製・特徴・その仕掛け Mp 71―72 ℃ [a]D 14.8 Mp 120―121 ℃ [a]D 163.7 ●アミノ酸からの調製が簡便 ●市販品からの調製が簡便 ●反応後分離・回収が容易 ●キラル補助基部分が結晶：精製が容易 ●キラル補助基による不斉誘導が効果的で %eeが大きい

13. crixivan