Patofyziologicky významné poruchy metabolizmu II

1. Patofyziologicky významné poruchy metabolizmu II Přednáška z patologické fyziologie 29. 11. 2004

2. Poruchy metabolizmu hemu Hem – součást hemoglobinu Plní v organizmuněkolik funkcí (obvykle jako prostetická skupina ve spojení s určitými bílkovinami – hemoproteiny) • Vazba a přenos kyslíku (hemoglobin, myoglobin) • Vznik energie při přenosu elektronu v resp. řetězci v mitochondriích (cytochromy) • Hydroxylace a detoxikace (cytochromy P-450) • Metabolizmus kyslíkatých sloučenin (kataláza, peroxidáza), syntéza NO Prekurzorem biosyntézy hemu jsou v lidském organizmu - porfyriny  PORFYRIE

3. Hem je syntetizován v každé jaderné buňce • 8 postupných reakcí (a příslušných enzymů) • 80% tvořeno v kostní dřeni, cca 15% v játrech  indukcí jaterních enzymů (léky, chemikálie) lze  produkci játry • Rozdílná regulace syntézy (ve dřeni - ALAS souvisí se železem, v játrech – zpětnovazebná regulace dle množství volného hemu)

4. Biosyntéza hemu

5. Porfyrie • Onemocnění s porušenou syntézou hemu a hromaděním porfyrinů v organizmu • Dělí se na: - hepatální - erytropoetické x - vrozené - získané • Příčiny: většinou AD, mutace v některém z 8 enzymů • Z hlediska klinické manifestace: akutní ataka x fotosenzitivita   nejčastější akutní - AIP u nás PCT

6. Klinické manifestace Akutní ataka – projeví se jako NBP, neurolog. postižení (parézy), psychiatrické příznaky, poruchy vnitřního prostředí (hyponatrémie..)  dochází k hromadění prekurzorů porfyrinů (ALA) Důležitá – znalost vyvolávajících faktorů (tj. indukujících v játrech syntézu hemu): pohlavní hormony, léky, stres, hladovění… Fotosenzitivita – vznik puchýřů až vředů na místech exponovaných slunci Podstatou je vznik singletového kyslíku a radikálů poškozujících buněčné struktury (souvislost s chemickou strukturou porfyrinů) Metabolismus porfyrinu mohou narušit u norm. osob zevní faktory (např. polychlorované uhlovodíky – obraz podobný PCT)

8. Poruchy metabolizmu purinů Puriny jsou (spolu s pyrimidiny) • důležitou součástí genetické informace v DNA a RNA • role při signální transdukci a translaci (GTP, cAMP, cGMP) jako zásobník energie (ATP) i jako základ koenzymů (FAD, NAD, ADPH..) Syntéza: • de novo z ribózo-5-fosfátu, AK přes IMP • cestou „Salvage pathway“ (recycling) enzymy adeninfosforibozyltransferázou (APRT a hypoxantinguaninfosforibozyltransferázou (HPRT) • v játrech se adenin metabolizuje polyaminovou cestou a adenozin cestou S-metylace

9. Schematické znázornění metabolizmu purinů

10. Příčiny – zvýšená tvorba:  exogenní přívod Nadměrný přívod potravy (často jako metabolický syndrom – obezita, DM, hyperlipidémie, hypertenze a hyperurikémie) Strava bohatá na puriny (vnitřnosti, mořští měkkýši, pivo…)  endogenní syntéza Zvýšený obrat buněčných jader (leukemie, polycytémie, cytostatická th., ozařování) Zvýšený obrat purinů (poruchy metabolizmu – např. deficit HPRTázy…) Příčiny – snížené vylučování: Dědičně snížené vylučování kyseliny močové Onemocnění ledvin– pokročilá Léky – např. kys. acetylsalicylová, saluretika, cyklosporin, L-DOPA… Intoxikace olovem Ketoacidóza Hyperurikémie

11. Dna • zánětlivé onemocnění kloubů (a dalších orgánů) v důsledku zvýšené koncentrace kyseliny močové (hyperurikémie) • Patogeneza: mikrokrystaly kyseliny močové se ukládají do synovie, chrupavky, kostí, kůže a dřeně ledvin ohraničené nakupení – tofus větší nahromadění – dnavý uzel Mechanizmus mikrokrystalizace - ?? (vliv pH a dalších faktorů) Mikrokrystaly jsou fagocytovány leukocyty – spouští kaskádu zánětu (uvolnění lysozomálních enzymů, aktivace komplementu a kinin. systémů)

12. Role leukocytů při akutní dnavé artritidě

13. Klinický průběh Akutní dnavý záchvat – náhlý bolestivý otok a zarudnutí kloubu (nejčastěji palec nohy, kolenní, hlezenný zápěstí, loketní) Odeznívá v několika dnech až dvou týdnech Léčba: antiflogistika, kolchicin (inhibitor fagocytózy) – dif. dg. Chronická dnavá artritida – mnohočetné atralgie a artritidy, často bez záchvatového charakteru Urátová nefrolitiáza, nefropatie, chronická ledvinná insuficience  při hyperurikémii se tvoří (zvláště v kyselé moči) urátové krystaly – vznikají urátové kameny (stagnace moči a ledvinné koliky)

14. Poruchy metabolizmu vitamínů Vitamíny • jsou organické látky nezbytné pro život, které si lidský organizmus není schopen v dostatečném množství syntetizovat (závislost na příjmu potravou) • Pouze malé množství některých – vit. D (ze steroidních prekurzorů), vit. K a biotin (střevní flóra) může být tvořeno endogenně • jsou chemicky heterogenní, definovány jsou biologickými účinky • Dělí se na: - rozpustné ve vodě x v tucích (A, D, E, K, F)  v minimálních zásobách, maldigesce (malabsorbce) tuků vede ke nejsou známy hypervitaminózy, kombinované hypovitaminóze, větší zásoby hypovitaminózy se rozvíjí v tucích (játrech) brání dlouho rozvoji rychleji (výjimkou B12) nedostatku (zejm. A, D), při  přívodu hrozí hypervitaminóza

15. Hypovitaminóza Obecně může být vyvolána kteroukoliv následující poruchou: • Nedostatečný příjem potravou (nedostatek vit. D v mateřském mléce, vit. B1 při hlavní potravě loupané rýži…) • Nedostatečná endogenní tvorba (střevní dysmikrobie, nedostatek UV záření) • Porucha resorpce (porušená emulgace tuků žlučí, malabsorpční syndrom, porucha resorpce B12 při perniciózní anémii) • Porucha metabolizmu vitamínu na úrovni skladování, transportu nebo přeměny na aktivní formu • Rezistence na vitamín (chybění receptoru pro vit. D) • Zvýšená spotřeba (růst, gravidita…) • Farmakologicky navozená – dysmikrobie po ATB - léčba dikumarol. preparáty ( vit. K)

16. Důsledky nedostatku vitamínů

17. Vitamin A • Skupina přirozených a syntetických látek, nejvýznamnější retinol (oxidací se mění na retinal – součást pigmentu sítnice a kys. retinovou) Zdrojem: potraviny živočišného původu (játra, ryby, vejce, mléko, sýry) zelenina (špenát, mrkev, brambory) – obsahují karotenoidy (provitam. A) Trávení a absorpce – vyžaduje přítomnost žluči a pankreatických enzymů > 90% uskladněn v játrech (vystačí na 6 měsíců) V krvi – vázán na nosič – retinol vážící protein (RBP)

18. Funkce vitaminu A Vitamin A (retinol) a jeho biologicky aktivní deriváty (retinoidy), především kyselina retinová (RA) mají pleiotropní účinky na: • vývoj • buněčnou proliferaci, diferenciaci a apoptózu • normální funkci sítnice • reprodukci • antikancerogenní efekty-snad jako antioxidans snižuje tvorbu volných radikálů a může tak omezovat ničivý vliv kancerogenů na DNA

20. Deficit vitaminu A (hypovitaminóza) • zastavení růstu mláďat včetně skeletálního • selhání reprodukce, spjaté zejména s atrofií germinálního epitelu varlat a někdy s přerušením ženského sexuálního cyklu • keratinizace rohovky s následnou suchostí (xeropthalmie), tvorbou erozí až destrukcí rohovky (keratomalacie) s následnou slepotou • akne • skvamózní metaplazie epitelu a jeho keratinizace • imunodeficience

21. Hypervitaminóza vitaminu A • Akutní projevy – bolesti hlavy, zvracení, stupor • Chronická intoxikace – hubnutí, zvracení, bolesti kostí a kloubů, hyperostózy a hepatomegalie Byla prokázána souvislost mezi hypervitaminózou A a vrozenými vadami  vysoké dávky vitaminu A  teratogenní účinky

22. Vitamin D • organizmus - přijímá v potravě (mořské ryby, zelenina) - endogenně tvoří z prekurzoru 7-dehydrocholesterolu (80%) • Plazmatický vit. D je vázán na specifický transportní protein (D-binding) a transportován do jater  konverze na 25-hydroxyvitamin D  v ledvinách přeměna na aktivní formu 1,25-dihydroxyvitamin D (regulace kalcémií: hypokalcémie stimuluje PTH – aktivace 1a-hydroxylázy, fosfatémií: hypofosfatémie aktivuje 1a-hydroxylázu, negativní zpětnou vazbou – hladinou 1, 25-dihydroxyvitaminu D)

24. Funkce vitaminu D • Udržovat normální plazmatickou hladinu kalcia a fosfátů • Vliv na vyzrávání buněk, např. kožního epitelu Hypovitaminóza Příčiny: • porucha absorpce ve střevě (cholestáza, celiakie) • nedostatečná hydroxylace (jaterní nebo renální insuficience, vrozený deficit 1a-hydroxylázy) • nedostatečný přívod potravou (kojenci) • nedostatek UV záření • Vzácně periferní rezistence při chybění receptorů vit. D

25. Projevy nedostatku vitamínu D Základním projevem – porušená osifikace nově tvořeného osteoidu, nadbytek nemineralizované matrix • Rachitis u rostoucích jedinců před uzavřením epifyzárních štěrbin (deformace skeletu – craniotabes, rachitický růženec žeber, změny tvaru tibie..) • Osteomalacie u dospělých – nedostatečná mineralizace zasahuje do normálního průběhu kostní remodelace (kontury kosti zachovány, ale kost je slabá – riziko fraktur)

26. Hypervitaminóza vitaminu D • Je charakteristická mobilizací vápníku ze skeletu  hyperkalcémie • Heterotopické ukládání vápníku v ledvinách a cévních stěnách a zvýšené vylučování močí nejnebezpečnější komplikace – ledvinná insuficience - Je vždy způsobena předávkováním vitamínu (příjem potravy nevyvolá)

27. Vitamin E • Skupina 8 podobných lipofilních sloučenin (4 tokoferolů a 4 tokotrienolů) • Nejaktivnější je -tokoferol • Absorpce závisí na žluči a pankreatických enzymech • Je transportován do krve v chylomikronech a stává se součástí lipoproteinů (LDL) • Skladován v řadě tkání (tuk, svaly, játra…) Zdroje a funkce

28. Vitamin E a imunita • je schopen efektivně inhibovat cytokiny indukovaný NFB. Ten hraje klíčovou roli např. při indukci iNOS prostřednictvím lipopolysacharidů. • Familial vitamin E deficiency (AVED) způsobuje ataxii a periferní neuropatii, která se podobá Friedreichově ataxii. Byly u ní objeveny 3 mutace v alfa-tokoferol transfer protein (TTP) genu (2 závažnější byly typu frame-shift).

30. Hypovitaminóza vitamínu E • z malnutričních příčin není v rozvinutých zemích známa • Nedostatek se může projevit při malabsorpci lipidů (cholestáza, pankreatická insuficince, primární choroby tenkého střeva) • Patří mezi antioxidanty – působí jako „scavengery“ kyslíkových radikálů  projevy deficitu: poruchy nervového systému (poruchy reflexů, polohového a vibračního čití, svalová slabost, poruchy zraku) • Role vit. E při prevenci aterogeneze:  lipidy LDL pronikající cévním endotelem jsou extracelulárně vystaveny oxidační reakci, produkty působí cytotoxicky a v endotelu indukují tvorbu chemoatraktantů monocytů

31. Vitamin K - je kofaktorem jaterní mikrosomální karboxylázy (konvertuje glutamové zbytky na -karboxyglutamát)  nezbytné pro aktivitu některých koagulačních faktorů (II, VII, IX, X, proteiny C a S) • je endogenně syntetizován střevní flórou (ale alespoň malý exogenní přívod potravou je nezbytný) • Je dostatečně zastoupen  hypovitaminózy: - při porušené resorpci tuků - při jaterním selhání - lékově navozené hypovitaminózy (antikoagulační léčba dikumaroly, ATB)  blokují aktivitu jaterní epoxidreduktázy (nezbytná pro regeneraci vit. K)

32. Vitamin B1 (thiamin) • Aktivní ve formě thiamin pyrofosfátu (jako koenzym reguluje oxidativní dekarboxylaci -ketokyselin), udržuje norm. funkci periferních neuronů • Potraviny obsahují dostatek vitaminu B1, zpracováním se ztrácí (loupaná rýže, bílý cukr)  nedostatek z jihovýchodní Asie, u nás zejm. u alkoholiků

33. Hypovitaminóza vitamínu B1 • může se projevit jedním ze 3 typických syndromů: • Polyneuropatie (suchá forma beriberi) - degradace myelinových pochev motorických i senzorických neuronů, zejména na DK s parestéziemi, sval. slabostí a hyporeflexií • Kardiovaskulární forma (vlhká forma beriberi) - hyperkinetická cirkulace při periferní vazodilataci až edému • Wernickeův-Korsakoffův syndrom - encefalopatie s ophthalmoplegií, nystagmem, ataxií, apatií, dezorientací až psychickými poruchami (poruchy paměti)

34. Vitamin B2 (riboflavin) • součást koenzymů flavin mononukleotidu a flavin adenin dinukleotidu (účast v oxidačně-redukčních reakcích) • V potravě zastoupen v dostatečném množství (maso, zelenina) Avitaminóza - zejména v rozvojových zemích, ve vyspělých zemích u alkoholiků a pacientů s chronickými infekcemi či malignitami Projevy: - cheilitis - atrofická glositis - keratitis a dermatitis

35. Vitamin B6 (pyridoxin) • Patří sem pyridoxin, pyridoxal a pyridoxamin konvertovány do podoby koenzymu pyridoxal-5-fosfátu • Kofaktor řady enzymů v metabolizmu lipidů, AK a imunitní odpovědi • Zdroj: prakticky ve všech potravinách, zpracováním se může ztrácet (mléko)

36. Hypovitaminóza vitamínu B6 Sekundární hypovitaminóza - při chronickém užívání léků – antogonistů pyridoxinu (antituberkulotika, estrogeny, penicilamin) - u alkoholiků – acetaldehyd (metabolit alkoholu) potencuje degradaci pyridoxinu •  spotřeba je v těhotenství Projevy (podobné nedostatku B2) - cheilitis, glositis, periferní neuropatie, dermatitida

37. Vitamin B12 (kobalamin) • Komplex organických sloučenin obsahujících uvnitř kruhové molekuly atom kobaltu (2 formy – methylcobalamin a adenosylcobalamin) • V duodenu je navázán na vnitřní faktor (glykoprotein tvořený parietálními buňkami žaludku)  komplex je resorbován v distálním ileu – v buňkách mukózy se naváže na transkobalamin-II, uvolněn do cirkulace a vychytáván játry, kostní dření a dalšími buňkami (též v plazmě transkobalamin-I) Příjem zpravidla dostatečný – s výjimkou přísných vegetariánů Nedostatek – důsledek malabsorbce (žaludek, střevo…) Zásoby dostatečné na 3-6 let – pak teprve projevy deficitu

38. Perniciózní anémie (m. Addison-Biermer) Patogeneze: - nedostatek vnitřního faktoru, bez kterého se nevstřebává vitamín B12 přivedený potravou následek:poruchy syntézy DNA zejména v buňkách s rychlou obměnou (kostní dřeň, sliznice GIT…)  Pt proti parietálním buňkám žaludeční sliznice • proto atrofie žaludeční sliznice a • achlorhydrie Folsch et al., 2003

39. Klinický obraz: • Anémie - vzniká pomalu: únava, slabost, spavost, palpitace, dušnost, nechutenství, pálení jazyka • Neurologická symptomatologie: dnes vzácněji - parestézie končetin, poruchy hlubokého čití, areflexie s ataxií apod. • Laboratorně: makrocytární anémie kostní dřeň: hyperplastická - erytropoeza - megaloblastová s posunem k méně zralým elementům s modrou plazmou (tzv. modrá dřeň) - granulocyty - obrovské metamyelocyty a tyčky - megakaryocyty jsou hypersegmentované • Achlorhydrie - rezistentní na histamin

40. Kyselina listová • je derivátem pteridinu • Tvořena mnoha druhy rostlin a bakterií • V potravě přijímána: v ovoci a zelenině (vařením se zčásti znehodnocuje) Hypovitaminóza - nedostatečný příjem, zejm. u alkoholiků pivařů (destiláty obsahují určité množství kyseliny listové) - nedostatečně hrazená  spotřeba v těhotenství, v období růstu - u malabsorpčních syndromů (glutenová enteropatie) - inhibice dihydrofolátreduktázy léky (např. MTX) Projevy (podobné jako u B12): - megaloblastová anémie, glositis, cheilitis, dyspeptické potíže

41. Kyselina askorbová (vitamin C) • primáti a morčata ji nedovedou syntetizovat (chybí jim enzym L-gulunolaktonoxidasa) • účastní se na řadě míst metabolizmu v hydroxylačních a amidačních reakcích (např. hydroxylace prolinu) • antioxidační efekty Zdroj: mléko, živočišné produkty (játra, ryby), ovoce a zelenina Hypovitaminóza: - u osaměle žijících starých lidí nebo alkoholiků - u pacientů s dialýzou kurděje (scorbut) – postižení kostí u rostoucích jedinců (porucha tvorby osteoidní matrix), subperiostální hematomy, kožní hemoragie, gingivitis…

42. Vliv chorobných procesů na metabolizmus Do metabolizmu zasahují v podstatě všechny choroby, působení je obvykle kombinované • Mnoho chorob vede k nechutenství (i banální virózy) - mechanizmus – pravděpodobně přes sítˇcytokinů ovlivňujících hypotalamická centra • K poruchám trávení – vedou nemoci GIT i jiné (pravostranné srdeční selhání – stagnace krve v oblasti GIT zhoršuje trávení i resorpci živin) • Choroby mohou zasahovat do mechanizmů regulace metabolizmu - prostřednictvím změn v imunitním a neuroendokrinním systému (stres, chron. záněty, těžké infekce, zhoubné nádory…)

43. Metabolizmus v důležitých věkových obdobích Metabolizmus novorozeneckého a kojeneckého věku Charakteristická je nezralost některých metabolických dějů • Nedostatečná konjugace (metabolizmus bilirubinu) • Neefektivní mechanizmy udržování Hb v redukované formě • Projevy řady enzymopatií (screening) • Podávání léků matce • Výživa v raném dětství

44. Metabolizmus v období dospívání Je charakterizováno zrychlením růstu se zvýšenou spotřebou energie, živin vitamínů Začíná se uplatňovat vliv pohlavních hormonů • Častá manifestace akutních porfyrií, IDDM, Wilsonova nemoc • Malnutrice může způsobit poruchu vývoje a růstu

45. Metabolizmus v období těhotenství a kojení Těhotenství a kojení klade zvýšené nároky na metabolizmus a potřebu živin (zejm. bílkovin), vitaminů a stopových prvků (zejm. kalcia a Fe) • Mohou se manifestovat některé metabolické choroby • Významné je působení stávajících chorob na embryo a fetus Porušená glukózová tolerance a gestační DM - vznik obvykle po 20. týdnu, po porodu ustupuje (riziko vzniku DM později) - charakter postreceptorové poruchy inzulinové rezistence s hyperinzulinémií (účinky antiinzulin. hormonů- laktogenu a kortizolu) Může se manifestovat i DM (1. i 2. typ)

46. Metabolické změny ve stáří a jejich důsledky • Celkově snížený příjem potravy (chrup, snížené chuťové a čichové vjemy, často nechutenství – léky, vlivy sociální) • Kvalitativní změny – hypovitaminózy, nedostatek stopových prvků • Často subklinické stavy – podporují pokles odolnosti, výkonnosti metabolizmu • Bývá porucha glukózové tolerance (důsledek inzulinové rezistence) •  ketogeneze (při nedostatečném příjmu potravy vede k proteokatabolizmu) • Úbytek svalové hmoty – pokles fyzické aktivity • Pokles detoxikační schopnosti jater a funkce ledvin • Hůře zvládá běžná onemocnění (modifikované projevy)