Poruchy imunity

1. Poruchy imunity Jana Hatlová

2. Imunitní systém(velmi stručné shrnutí) Hlavní obranný mechanismus x průniku patogenů do organismu + odstraňování vlastních nevhodných, přestárlých, nádorově změněných nebo infikovaných bb. Úroveň imunitní odpovědi je řízena – HLA systémem ( hlavní histokompatobilní antigeny – produkty genů na 6. chromozomu, přítomny na povrchu buněk, genetická variabilita mezi jednotlivci)

3. Imunitní systém • Mechanismy nespecifické (vrozená, přirozená rezistence) – fagocytóza (neutrofilní granulocyty, makrofágy), účinek komplementu, epiteliální bariéry, dendritické bb, NK bb… • Mechanismy specifické (získané, adaptační) – zaměřené na speciální antigen - rychlost reakce při opakovaném setkání s Ag (paměť) - HUMORÁLNÍ – vytvoření PL x spec.Ag (imunoglobuliny – IgM, IgG, IgA, IgE, IgD), - B lymfocyty, plasmatické bb. - BUNĚČNÁ – zprostředkovaná T lymfocyty (rozdílné funkční aktivity – TH1, TH2 – helper, TS- supresor, regulační funkce)

4. Imunitní systémvrozená imunita • Adhezní molekuly – upevňují vazbu Ag, umožňují kontakt mezi jednotlivými bb IS a adhezi bb na extracelulární hmotu • Cytokiny – secernovány makrofágy nebo lymfocyty (lymfokiny), interleukiny – působí na lymfocyty navzájem, TNF (tumor nekrotizující faktor), interferon…. • Mediátory

5. Imunopatologie • Imunodeficience – porucha IS provázená snížením některých jeho funkcí, neschopnost bránit se infekcím • Alergické reakce – poruchy způsobené vystupňovanou odpovědí IS na určitý Ag (alergen) • Autoimunita – dochází k autoagresivnímu poškozování vlastních buněk a tkání • Potransplantační reakce

6. Imunodeficience • Dělení podle postiženého mechanismu: • Poruchy nespecifické imunity (např. poruchy fagocytózy, komplementového systému…) Příklady: syndrom líného leukocytu – chybění chemotaktických faktorů, porucha migrace, defekt leukocytární adheze, chronická granulomatóza (enzymopatie) • Poruchy specifické imunity (protilátkové, T-buněčné, kombinované ID) • Dělení podle příčiny: • Primární (vrozené poruchy genů kódující proteiny nutné pro fci IS) • Sekundární (chronická zánětlivá, nádorová nebo metabolická onemocnění)

7. Imunodeficience – klin.projevy • Zvýšený sklon k infekcím – delší, těžší průběh, recidivují, • Špatná nebo žádná odpověď na ATB • Manifestace v dětském věku – neprospívání, průjmy, • Kožní a slizniční příznaky: ekzémy, pyodermie, kandidózy… • Neutropenie, lymfopenie, anémie… • Infekce neobvyklými patogenními a oportunními mikroorganismy

8. Protilátkové imunodeficience • Porucha tvorby protilátek – snížení obranyschopnosti x bakteriím (proti virům a plísním je dobrá) • Různé formy podle poruchy ve vyzrávání B bb • Hladina protilátek je snížená nebo chybí Buněčné imunodeficience • Časté známky autoimunity • Recidivující plísňová onemocnění kůže a sliznic • B lymfocyty a protilátky v normě

9. Primární ID • Selektivní deficit IgA • Nejčastější • Asymptomatický průběh nebo poškození sliznic – opakované infekce horních i dolních dýchacích cest a GITu (průjmy) • Zvýšený výskyt autoimunitních a nádorových chorob • Běžná variabilní imunodeficience (CVID) • Heterogenní skupina onemocnění – společný znak – hypogamaglobulinémie – může postihovat všechny skupiny nebo jen IgG • Časté respirační infekce • Těžká kombinovaná ID (SCID) • Skupina onemocnění s defektem B i T lymfocytů • Agamaglobulinémie (Brutonova) • Porucha diferenciace prekurzorů B bb • PL v séru téměř chybí • Nedostatek až chybění B lymfocytů a plasmatických bb • Zárodečná centra lymfatických tkání chybí • Vázaná na X chromosom – projevuje se u chlapců • Časté bakteriální infekce • Thymická hypoplázie (Di-George syndrom) • Chybí T bb • Děti jsou náchylné k virovým, mykotickým a protozoárním infekcím • Malformace 3. a 4. žeberního oblouku (vznik thymu a příštitných tělísek – hypokalcémie + další vývojové poruchy – srdce, velkých cév, obličeje)

10. Sekundární (získaná) ID • Komplikuje řadu stavů a onemocnění: • Poruchy výživy (diety, nemoci GIT, alkoholismus) • Stáří (věk) • Metabolické choroby (DM, urémie) • Chronické infekce • Spec.infekce - AIDS • Nádorová onemocnění a jejich léčba • Chronické stresové situace • Rozsáhlá poranění • Léky navozená imunosuprese - transplantace

11. Alergické reakce • Nepřiměřené reakce IS na Ag • Ag – exogenní látky (pro zdravého neškodné), které při styku se senzibilizovanými bb nebo PL vyvolají přemrštěnou reakci • Frekvence v populaci: 15-20% • 4 varianty: • 1. atopie, anafylaxe • 2. cytotoxický typ • 3. imunokomplexové reakce • 4. alergie zprostředkovaná buňkami (přecitlivělost pozdního typu, reakce tuberkulinového typu)

12. 1. atopie, anafylaxe • stav, při kterém se tvoří v nadměrném množství PL IgE (Ag – exogenní, alergen) • Atopie: • Genetická predispozice + další faktory • Specifické IgE – vázané na žírné bb a bazofily ve tkáních, po styku s Ag dojde k degranulaci a uvolnění řady prozánětlivých mediátorů př. histamin, leukotrieny, prostaglandiny), které způsobí klinické projevy v závislosti na lokalizaci • Rinitida, konjunktivitida, atopický ekzém, asthma bronchiale

13. 1. atopie, anafylaxe • Anafylaxe - život ohrožující reakce časné přecitlivělosti způsobená vniknutím alergenu do systémové cirkulace • V oběhu dochází k degranulaci žírných bb a bazofilů (mají na svém povrchu alergen-specifický IgE), uvolní se zánětlivé mediátory – generalizovaný účinek • Za několik sec až min • Vazodilatace, pokles tlaku, spasmus bronchů, edém (nebezpečný edém laryngu)– šokový stav, kardiovaskulární selhání • Parestezie, bledost, edémy, dušnost, studený pot • Pouze po opakovaném setkání se s Ag s následnou tvorbou IgE • Hmyzí jedy, léky

14. 2. Cytotoxický typ reakce vznikají PL (IgG, IgM) x Ag uloženým na povrchu bb Ag – krevních skupin, léky navázané na erytrocyty (chloramfenikol), bazální membrány PL s dalšími faktory IS (komplementem) způsobí cytolýzu bb s navázanými Ag Příklady – podání inkompatibilní krve, Rh inkompatibilita (fetální erytroblastóza – matka Rh-, dítě Rh+), autoimunitní hemolytické anémie, Goodpastureův sy (BM plic a glomerulů) PL se mohou navázat na receptory buněčné membrány, nevyvolají rozpad buňky, ale mohou stimulovat nebo blokovat receptor (aktivovace receptoru pro TSH v thyreocytech - Gravesov-Basedowova choroba, blokáda receptoru pro acetylcholin na neuromuskulární ploténce - myastenia gravis).

15. 3. Imunokomplexový typ • Reakce vzniká až za několik dní • Vznikají komplexy Ag-PL v krevním řečišti, které se ukládají v různých tkáních zvl. ve stěnách cév – zánět, poškození tkáně • Ag – exogenní, endogenní (složky vlastních tkání) • Reakce – generalizovaná (SLE, vaskulitidy, sérová nemoc) - lokální (glomerulonefritidy) • Autoimunitní onemocnění

16. 4. Alergie zprostředkovaná bb (pozdní typ) • Pozdní reakce za 1-3dny • T lymfocyty aktivované Ag • Typická imunitní odpověď na TBC, dále na syfilis, lepru, viry, houby, parazity • Kontaktní dermatitida, akutní rejekce štěpu po transplantaci • Autoimunitní onemocnění- RA, DM1.typu, • Granulomatózní záněty (epiteloidní bb, Langhansovy mnohojaderné bb – při TBC)

17. Transplantace • Autologní – vlastní tkáně • Homologní (alogenní) – lidské tkáně • Isologní – mezi identickými dvojčaty • Heterologní – zvířecí tkáně – kůže, perikard, chlopně • HLA systém – obsahuje nejdůležitější transplantační Ag (molekuly HLA 1.třídy – exprimované na všech bb, HLA 2.třídy – na B lymfocytech a bb.předkládajících Ag)

18. Transplantace • Nejčastěji – transfuze krve • Kostní dřeň, periferní kmenové bb • Ledviny, játra, srdce, plíce, pankreas, kůže, sliznice, fascie, kost, chrupavka, oční rohovka

19. Transplantace • Ag štěpu stimulují T-lymfocyty příjemce a mohou vyvolávat imunitní reakci zaměřenou proti štěpu – odhojení (rejekce) • Lymfocyty příjemce pronikají do štěpu + některé mediátory a cytokiny – poškození • Humorální imunita má menší význam • Rejekce – odmítnutí štěpu příjemcem • Hyperakutní • Akutní • chronická

20. Rejekce • Hyperakutní – způsobená PL přítomnými v krvi již v době transplantace • Během min až hod • Poškození endotelií štěpu – trombózy – ischémie – nekróza • Akutní – během dnů až měsíců (po ukončení imunosuprese) • Většinou – akutní buněčná rejekce – infiltrace intersticia lymfocyty zvl. v obl. kapilár a tubulů (fokální tubulární nekrózy, tubulitida u ledvin) • 30-60% všech příjemců ledvinových štěpů • Akutní rejekční vaskulitida (humorální)– poškození endotelu depozity Ig a komplementu – trombózy - infarkty • Chronická – přibližně půl roku po transplantaci, mechanismy imunitní i neimunitní (hemodynamické) • Vaskulární změny – fibróza intimy arterií – stenóza až obliterace - ischemie – atrofie – svráštění (ledvina - ztráta a hyalinizace glomerulů, v intersticiu zánětlivý infiltrát s plasmatickámi bb a eosinofily)

21. Graft versus host diseaseGVHD • Reakce štěpu vůči hostiteli • Při alogenní transplantaci kostní dřeně nebo perif.kmenových bb • Přítomnost imunokompetentních bb v dárcovském štěpu – poznávají bb příjemce jako cizí • Akutní GVHD • Kůže (poškození bb epidermis lymfocytární infiltrát na rozhraní epidermis a dermis), • GIT(ulcerozní enterokolitida až nekróza sliznice), • Játra (destrukce malých žlučovodů – ikterus, hepatomegalie, ascites) • Chronická GVHD • kůže, GIT, kostní dřeň, plíce, oko, játra – zmnožení kolagenu, fibróza, atrofie

22. Autoimunitní onemocnění • Autoimunita – imunopatologický stav – dochází k autoagresivnímu poškození vlastních bb a tkání • Může být způsobena autoPL nebo autoreaktivními T lymfocyty • Imunopatol.reakce přecitlivělosti 2.,3.a 4.typu • Příčiny – změna tolerance (selekce autoreaktivních T-lymfocytů v thymu, i v perif.lymfoidních a nelymfoidních orgánech) – zánět • Indukce autoimunity – genetická predispozice, virová infekce, narušení bariér (trauma, zánět), přítomnost ID, hormonální faktory (častější u žen), Patogenetický mechanismus není dostatečně objasněn.

23. Autoimunitní onemocnění • Jeden nebo více orgánů (orgánové, systémové) • autoPL, autoreaktivní T lymfocyty • 5-7% populace, obtížná vyléčitelnost – závažný medicínský problém

24. Autoimunitní onemocnění • Systémové (PL x nukleárním Ag): • SLE (systémový lupus erythematodes) • Revmatoidní artritida (revmatoidní faktor – Fc část Ig) • Sjogrenova choroba • Systémová sklerodermie • Dermatopolymyozitida • Vaskulitidy (ANCA – Ag x cytoplasmě neutrofilních leukocytů) • Orgánové: • Hashimotova thyreoiditida (tyreoglobulin) • Gravesova-Basedowova choroba (TSH receptory) • DM 1.typu (B bb pankreatu) • Idiopatická Adisonova choroba (mikrosomy bb nadledvin) • Primární biliární cirhoza (mitochondrie) • Goodpastureův sy (BM alveolů a glomerulů) • Myastenia gravis (receptory pro acetylcholin)

25. Autoimunitní onemocnění - diagnostika • Autoprotilátky (IgG) • V séru ve vysokém titru • Imunofluorescence • Histologické vyšetření • Klinické příznaky: • Systémova onemocnění: subfebrilie, únava, nechutenství, prchavé artralgie a myalgie • Orgánová onemocnění: symptomatologie souvisí s poruchou postiženého orgánu • Většinou probíhá v atakách a remisích • Zvýšená sedimentace, leukocytóza, leukopenie, hypochromní anémie, snížení C3 a C4 složky komplementu…

26. SLE • Autoimunitní multisystémové onemocnění • Genetické, hormonální faktory + faktory zevního prostředí (léky) • Těžko odhadnutelný vývoj • Remise, relapsy – akutní či plíživé • Postižení téměř kteréhokoliv orgánu (zejm.kůže, ledviny, serózní blány, klouby, srdce, CNS…) • Různé PL – zejm.antinukleární • Ženy:muži 10:1 • Nejčastěji začíná ve 2.-3. dekádě • Klinický obraz – mnohotvárný, napodobující více autoimunitních onemocnění

27. LUPUS • SLE • Diskoidní lupus – pouze kožní příznaky • Léky způsobený lupus – po vysazení léků mizí

28. SLE • Chyba v toleranci vlastních tkání • Široké spektrum autoPL • proti erytrocytům, leukocytům, lymfocytům, destičkám (lymfopenie, hemolytická anémie) • Antifosfolipidové PL – trombózy (např. v CNS) • antinukleární: • Namířené proti jaderným Ag (x DNA, x histonům, x nehiston.protienům, x Ag jadérka) • Metody nepřímé imunofluorescence • LE buňky – makrofágy (neutrofily) s fagocytovaným jaderným materiálem (hematoxylínová tělíska)

29. SLEklinické příznaky • Fotosenzitivita • Diskoidní erytém • Motýlovitý erytém na obličeji • Ulcerace v dutině ústní • Artralgie, artritidy – nebývá symetrické • Záněty serózních blan (perikarditida, pleuritida) • Postižení ledvin – proteinurie • Postižení CNS – akut.mozkové příhody, epilepsie, psychózy, poruchy zraku… • Hematologické příznaky – hemolytická anémie, trombocytopenie, lymfopenie, leukopenie • Antinukleární PL • Imunologické odchylky (antiSmith, anti DNA, anti fosfolipidové PL, falešně + serologický test na syfilis)

30. SLEmorfologie • Morfol.změny způsobeny přítomností imunokomplexů v různých tkáních • Akutní nekrotizující vaskulitidy – malé artérie a arterioly (kůže, svaly), nekróza, fibrinoidní depozita (Ig, DNA, C3, fibrinogen), perivaskulární lymfocytární infiltrát, postupně fibróza – stenóza • Kůže – motýlovitý exantém, makulopapulózní exantémy – obličej, končetiny, trup, diskoidní lupus – kdekoli na těle, ohraničené skvrny • Serózní blány – serózní až fibrinózní záněty • Kardiovaskulární systém – perikarditida, Liebman-Sacksova endokarditida (nebakteriální verukózní), myokarditida

31. SLEmorfologie • Ledviny • postižení ledvin může být příčinou smrti • Depozita imunokomplexů (DNA – antiDNA) v glomerulech – proliferace bb endoteliálních, epiteliálních a mezangiálních – vznik různých druhů glomerulonefritid • Klouby – chronická zánětlivá infiltrace synovie,bez deformit • CNS – vaskulární postižení – multifokální mikroinfarkty • Slezina – vazivové ztluštění pouzdra, folikulární hyperplázie, perivaskulární fibróza • Ostatní orgány – vaskulitida malých cév, plíce – intersticiální fibróza, játra – nespecifická infiltrace portálních polí

32. SLE léčba • Kortikosteroidy • Antimalarika • imunosupresívní terapie – Azathioprin, Cyklofosfamid, Metotrexát, Cyklosporin • Experimentální postupy – vysoké dávky Ig, Plazmaferéza

33. Revmatoidní artritida • Systémové chron.zánětlivé onemocnění • Klouby (převážně rukou a nohou – metakarpo a metatarzo-falangeální, prox.interfalangeální, zápěstí klouby hlezenní + někdy velké klouby) • Někdy i jiné orgány a tkáně – tendovaginitidy, iridocyklitidy, arteriitida, intersticiální plicní fibróza, • Komplikace - amyloidóza

34. Revmatoidní artritida • Revmatoidní faktor (až 95% pacientů): PL (IgM) x Fc fragmentu IgG – imunitní komplexy – ukládají se v synovii a kloubní chrupavce – aktivují zánětlivý proces • Převážně ženy 3.-5.dekáda • Prevalence až 1% • Ataky, remise

35. Revmatoidní artritida • Etiologie a patogenze – není jednozněčně objasněna • Genetická predispozice (HLA DR1, HLA DR4) + infekce (EBV, mykoplasmata, některé viry, mykobakteria) – aktivace IS s autoimunitním poškozením tkání

36. Revmatoidní artritida - morfologie • Symetrická artritida • Serofibrinozní zánět • Zbytnění synoviální membrány (klkovité uspořádání, zmnožení synovialocytů, lymfoplazmocytární zánětlivé infiltráty) • Proliferace vaziva a cév – pannus – jazykovitě se šíří po povrchu kloubních chrupavek – destrukce (uvolňování proteolytických enzymů) • Vazivové změny synovie – vazivová ankylóza • Kostěná ankylóza

37. Revmatoidní artritida - morfologie • Revmatoidní podkožní uzly • Na extenzorových plochách paží • Mohou se vyskytovat i v různých orgánech • Do 2 cm • Centrálně fibrinoidní nekróza obklopená lemem makrofágů a granulační tkáně

38. Revmatoidní artritida – klinické příznaky • Bolesti kloubů • Ranní ztuhlost kloubů • Zhoršení hybnosti, deformity (ulnární deviace), ankylóza • Invalidita • Celkové příznaky – slabost, zvýš.teplota • Průběh onemocnění různý – remise, relapsy

39. Varianty RA • Juvenilní RA – u dětí, velké klouby, RF 0, prognóza příznivá • Stillova choroba: + leukocytóza, hepatosplenomegalie, lymfadenopatie, horečky, kožní vyrážky • Feltyho sy: polyartritida, splenomegalie, leukopenie

40. Spondylitis ankylosansBechtěrevova choroba • Postižení převážně páteře (lumbální a sakroileální obl.) • Zánět v obl.úponů ligament a kl.pouzder na kost – entezitidy (entezopatie) – vazivové změny a osifikace • Osifikace meziobratl.plotének, intervert,kloubů – ankylózy – znehybnění páteře – připomíná bambusovou tyč (kyfóza krčního a hrudního úseku, bederní lordóza vymizelá) • Postižení velkých kloubů (kyčelních) • HLA B27+ • ¼-1% populace • Muži:ženy 3:1 • Ve 2.-3.dekádě • Patří mezi séronegativní spondylatropatie– RF neprokazujeme

41. Sjögrenův syndrom • Imunitně podmíněné poškození buněk (vývodových epitelií) slzných a slinných žlázek: • Keratokonjunktivitis sicca • Xerostomie • Primární (sicca sy) • Sekundární – při jiném autoimunitním onemocnění (RA, SLE, polymyositis, systémová skleróza…)

42. Sjögrenův sy • Mohou být postiženy i jiné sekreční žlázky (v nose, hrtanu, průdušnici, ve vagině…) • Histologický nález: lymfoplazmocytární zánětlivý infiltrát se změnou architektoniky původních struktur • Nedostatek slz – vysychání rohovky – zánět, ulcerace • Nedostatek slin – atrofie sliznice, ulcerace • Ostatní žlázky – ulcerace až perforace nosního septa, záněty respiračního traktu • U části nemocných – postižení CNS, ledvin, kůže, svalů

43. Systémová skleróza (sklerodermie) • Antinukleární PL, PL x centromerám • Kůže, svaly, cévy, vnitřní orgány (plíce, GIT, ledviny, srdce) • V jakémkoliv věku (3.-5.dekáda) • ženy:muži 3:1

44. Systémová skleróza (sklerodermie) • Difuzní forma • Rozsáhlé kožní postižení od počátku • Rychlá progrese • Postižení vnitřních orgánů • Lokalizovaná forma • Podobu skvrn (morfea) nebo pásů • převážně kožní postižení prstů, obličeje • Postižení orgánů být nemusí • Benigní průběh • CREST sy (kalcinóza, Raynaudův fenomén, ezofageální dysmotilita, sklerodaktylie, teleangiektázie)

45. Systémová skleróza (sklerodermie) • Zánětlivé a fibrotické změny intersticia – postižení cév, aktivace fibroblastů • Kůže • změny začínají na prstech rukou a šíří se proximálně – ramena – obličej – trup • Tuhá vkleslá ložiska • Zmnožení kolagenu v dermis – vazivové změny, lymfoplasmocytární infiltrát, atrofie epidermis, ztráta kožních adnex • GIT • Atrofie a fibróza stěny jícnu (žaludku, střev) • Muskuloskeletární systém • Klouby – nespecifická synovitida • Fibróza příčně pruh.svaloviny - atrofie • Plíce • Difuzní intersticiální fibróza interalveolárních sept – plic.hypertenze • Ledviny • Vaskulární změny - hypertenze • Srdce • Perivaskulární lymfocytární infiltráty + fibróza • U postižení plic – cor pulmonale

46. Smíšená choroba pojiva (MCTD – Mixed Connective Tissue Disease • Podobná klin.symptomatologie jako SLE • Příznivější prognóza • Ženy • Subfebrilie, myalgie, artralgie až artritidy, postižení kůže, Raynaudův fenomén • Dg. – laboratorní vyš.PL (antinukleární PL, PL x ribonukleoproteinům..)

47. Zánětlivé myopatie • Imunologicky navozené zánět.postižení svalů • Polymyositis • Dermatomyositis • Sval.slabost, myalgie, artralgie • Komplikace – perikarditida, kardiomyopatie – srdeční selhání • Kulatobuněčné lymfocytární infiltráty ve svalech • Postižení malých cév – atrofie svalů

48. Vaskulitidy • Heterogenní skupina – závisí na postižení určitých orgánů • Postižení arterií, arteriol, kapilár, (méně často venul) • Leukocytoklastické záněty – fragmentace jader neutrofilů • Patogeneze: • většinou imunokomplexy v cévní stěně • ANCA+ • Protilátkami (Goodpastureův sy) • Primární (bez známé příčiny) • Sekundární (léky, infekce, autoimunita)

49. Polyarteritis nodosa • Střední a malé artérie • Imunokomplexy • Část pacientů – pANCA (koreluje s aktivitou) • Transmurální fibrinoidní nekróza úseků a segmentů cévních stěn s infiltrací neutrofily– trombózy, aneurysmata – postupně vazivové změny – stenózy až obliterace lumen cév – vedle sebe změny různého stáří • Ledviny, svaly, srdce, GIT, játra

50. ANCA • PL x cytoplasmě neutrofilů • Imunofluorescence • Perinukleární: pANCA (x myeloperoxidáze) • Cytoplasmatická: cANCA (x proteináze 3)