Ethische dilemma’s bij neonatale screening ….. Waar begin je en waar hou je op binnen de familie??

1. Ethische dilemma’s bij neonatale screening….. Waar begin je en waar hou je op binnen de familie?? Bert Arets en Gerben Sinnema CF Centrum Utrecht

2. De gunstige effecten van neonatale screening • Niveau 1 (review en/of 2RCT) • langdurige gunstig effect op de voedingstoestand • Niveau 2 (2 non RCT of observationele studies) • voorkomen van vitamine deficiënties • langdurig gunstig effect op de longfunctie • lagere kans op chronische infectie met (mucoïde) Pseudomonas aeruginosa • Lager aantal ziekenhuisopnames • Niveau 3 (1 non RCT of observationele studie) • positief effect op de lange termijn overleving • Niveau 4 (expert opinion) • voorkomen uitvoerig onderzoek bij onbekende diagnose • gezinsplanning mogelijk

3. Neonatale screening: hoe? • 1960 albumine niveau in meconium • 1981 immuunreactief trypsinogeen (IRT) • 1999 pancreatitis-geassocieerde proteïne (PAP) • CFTR DNA mutaties

4. Betrouwbaarheid testRatio vals positief/terecht positief • IRT 30:1 • IRT-IRT 5:1 • IRT-PAP 8:1 • IRT/DNA 4:1 tot 25:1 (afhankelijk van prevalentie en aard DNA mutatie panel)

5. Nederland • Per 1 januari 2008 3 17 aandoeningen via hielprik • Waarom CF nog niet? • Betrouwbare methode ontbreekt…………? • Te lage specificiteit (sensitiviteit) te veel vals positieven, te veel nazorg • DNA analyse in multiculturele samenleving Vergelijking IRT+ PAP met IRT+DNA N.B. Bij alle kinderen beide methoden gebruikt

6. Resultaten jan-juni 2008 35419 testen • 52 afwijkende hielprikuitslag (0.15%) • 44 o.b.v. IRT-PAP • 5 o.b.v. IRT-DNA • 3 o.b.v. beide methoden • 37 zweettesten • 3 mislukt (8%) • 8 CF (prevalentie 8/35419 = 1 : 4400) • 4x dF508/dF508, • 4x dF508/R117H (atypische CF (milde mutatie, normale zweettest) • 2x CF op basis van meconium ileus

7. N.B. • momenteel nog geen zieke gemist afgaande op meldingen van CF bij NSCK • Dragerschap werd aanvankelijk gemeld, wordt sinds enkele maanden niet meer bekend gemaakt op uitslag.

8. Conclusie • Neonatale screening CF komt er aan • In pilotstudie milde vormen ontdekt. • Waarschijnlijk zal per 2010 test worden ingevoerd middels IRT + DNA (met hoger afkappunt IRT) • Betere prognose moet nog blijken • Nog geen valsnegatieven……… • Valspositieven • Dragerschap is discussiepunt

9. Casus februari 2008 • A.B. 4 weken oud • VG; g.b. directe defaecatie na geboorte, geen luchtwegklachten • positieve neonatale screening  (N.B. Dus IRT+ PAP dan wel IRT + DNA) • Zweettest negatief, • DNA: drager dF508 mutatie •  diagnose CF verworpen

10. Wat zou u doen/adviseren? • Dragerschap bekend maken? • Moeder vertelt dat in haar familie bekend is dat in de 50-er jaren enkele kinderen op jonge leeftijd zijn overleden aan luchtwegproblemen en longontsteking. • Wat nu?

11. Een andere casus………… waar gebeurd! • Casus: K.B. • positieve neonatale screening • (N.B. Dus IRT+ PAP dan wel IRT + DNA) • Volledig negatieve anamnese • Zweettest negatief, DNA: drager dF508 en R117H mutatie (met 7T op intron 8) • Diagnose CF gesteld? • Wat vertelt u? Wat is uw verdere beleid? Wat moetn de ouders weten?

12. Beleid Afspraak zweettest (Coördinator CF-screening) Kinderlongarts ontvangt brief met verwijzing en gesloten enveloppe met uitslag DNA mutatieanalyse Zweettest wordt uitgevoerd Ouders ontvangen uitslag zweettest en DNA analyse van de kinderlongarts (op dezelfde dag) Geen CF Diagnose nog niet duidelijk* CF Ontslag uit follow-up Follow-up protocol Verder onderzoek: ICM

13. Een andere casus………… waar gebeurd! • Casus: • K.B. positieve neonatale screening • (N.B. Dus IRT+ PAP dan wel IRT + DNA) • Volledig negatieve anamnese • Zweettest negatief, DNA: drager dF508 en R117H mutatie (met 7T op intron 8) • Aanvullend: normaal elastase en minimaal gestoorde ICM rectum zuigbiopt •  diagnose CF gesteld?

14. Wat zou u doen/adviseren? • Wat vertelt u de ouders? • Hoe vaak controleren? • Verder onderzoek gezin/familie?

15. R117H en fenotype • Fenotype bepaald door de lengte van de zgn. polymorfe T stretch op intron 8 van het CFTR gen: • 5T: vaak klassieke CF • 7T: niet bekend met klassieke CF, wel met CBAVD • 9T: zelden pathologie

16. Immunoreactive Trypsin/DNA Newborn Screening for Cystic Fibrosis: Should the R117H Variant Be Included in CFTR Mutation Panels? In view of the high frequency of R117H-7T identified by cystic fibrosis newborn screening, the uncertain outcome of the asymptomatic children, and physicians’ difficulty in managing these situations, we propose the withdrawal of the R117H variant from the panels of CFTR mutations used in cystic fibrosis newborn screening, given the expanding implementation of cystic fibrosis newborn screening. Pediatrics 2006

17. Vervolg………… • Ouders kiezen voor genetische screening:

18. Uitslag mutatie-analyse dF508/-- R117H/R117H vader moeder K.B. zusje dF508/R117H R117H/--

19. Wat zou u doen/adviseren? • Wat vertelt u de ouders? • Is er verder onderzoek nodig/gewenst? • Verder onderzoek gezin/familie?

20. Vervolg………….. • Ouders zijn ingelicht. Moeder zal verder onderzoek laten verrichten (“academische overwegingen”: vrouw met deze mutaties niet beschreven in literatuur). • Aanvullende anamnese: • Tweelingbroer (monozygoot) vader is getrouwd met zus moeder. • Dit echtpaar heeft 2 gezonde kinderen

21. zoon dochter dF508/-- ¼ kans opR117H/R117H ½ kans R117H/-- broer zus dF508/-- R117H/R117H vader moeder K.B. zusje dF508/R117H R117H/--

22. Wat zou u doen/adviseren? • Wat adviseert u m.b.t. broer/zus ouders en hun kinderen? • Is er verder onderzoek nodig/gewenst bij deze familieleden? • Onderzoek verdere familie??

23. Vervolg………… • Moeder heeft nog drie zussen (75% kans op (minimaal) dragerschap) • 1 zus heeft: • Zelf vette/plakkende defaeacatie en eczeem • Twee kinderen met obstipatie, niet goed reagerend op laxantia, beiden door GE gezien voor darmbiopt (Hirschsprung uitgesloten). 1 van deze kinderen ook “frequente luchtweginfecties” en “peuterdiarree” gehad • 1 kind met inspanningsbenauwdheid

24. Vette plakkende def, eczeem inspanningsbenauwd dF508/-- vader moeder zus R117H/R117H K.B. zusje zoon dochter dF508/R117H R11H/-- Obstipatie Obstipatie, plakkende def, eczeem, allergie rec. luchtweginfecties

25. Wat zou u doen/adviseren? • Wat adviseert u m.b.t. de zus van moeder? • Wat adviseert u m.b.t. de kinderen van deze zus? • Is er verder onderzoek nodig/gewenst bij deze familieleden? • Onderzoek verdere familie??

26. Beleid • Keano wordt verder gevolgd op CF poli, maakt het prima op leeftijd van 6 maanden……. • Moeder wordt “electief onderzocht, is blij dat ze geen man is……… • Twee kinderen met klachten worden opgeroepen door GE voor verdere diagnostiek

27. Wordt vervolgd…………………….